Todo lo que necesitas saber sobre los ensayos clnicos

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Todo lo que necesitas saber sobre los ensayos
clínicos

• Rob Camp
• Treatment Action Group
• AIDS Treatment Activists Coalition

2
Ensayos clínicos

• Gracias a
• Carlton Hogan
• Community Programs for Clinical Research in AIDS
  Statistical Center
• National AIDS Treatment Advocates Forum
• Philadelphia, EEUU, diciembre 1998,
• Tracy Swan, TAG
• y
• www.nlm.nih.gov

3
Estructura

• Una introduccion a los ensayos clinicos
• Participacion en ensayos clinicos
• Riesgo / beneficio
• Consentimiento informado
• Terminos frecuentes de ensayos clinicos
• Links a informacion general

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Qué son los ensayos clínicos?

• Un ensayo clínico es un estudio de investigación
  de voluntari_at_s para responder a preguntas
  específicas sobre la salud. Realizados
  cuidadosamente, constituyen un camino seguro y
  rápido para identificar tratamientos positivos
  así como nuevas formas de mejorar la salud.
  (www.nlm.nih.gov)

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Un ensayo - qué es?

• para ver si un tratamiento merece ser usado (o
  si uno ya aprobado puede ser usado para otras
  cosas)
• Es una manera de responder a una pregunta
  especifica con un control riguroso.
• O sea, de probar una hipótesis
• El nuevo tratamiento es igual de útil que el
  estandar de cuidado
• o cuando se disputa una hipótesis
• El nuevo tratamiento es mejor (o no peor!) que el
  estandar de cuidados

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Existen varios tipos, los que estudian

• Opciones para la prevención
• Nuevas técnicas para llevar a cabo exámenes de
  detección y diagnóstico
• Opciones para mejorar la calidad de vida de las
  personas que padecen enfermedades serias

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Varios tipos

• Evalúan tratamientos nuevos, nuevas combinaciones
  de fármacos o métodos nuevos para la cirugía o la
  radioterapia.
• Ensayos para la prevención que intentan
  identificar mejores maneras de prevenir las
  enfermedades en las personas que nunca han
  padecido la enfermedad o evitar la reincidencia
  de la enfermedad. Estos enfoques comprenden
  medicamentos, vitaminas, vacunas, minerales o
  cambios en el estilo de vida.

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El protocolo

• Los ensayos clínicos se llevan a cabo de acuerdo
  con un plan - un "protocolo". Cada uno de l_at_s
  participantes debe aceptar las reglas
  establecidas en el protocolo, firmando un
  consentimiento informado.
• Es la historia, una justificación del ensayo.

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El protocolo describe

• La hipótesis (los objetivos, 1_at_ 2_at_s)
• Tipos de pacientes que pueden (o no) participar
  en el estudio
• Programación de las pruebas y examenes, la
  duración del estudio, los fármacos, la dosis
• Resultados (los objetivos principales) que se
  medirán.

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Elementos del protocolo

• Métodos
• Diseño
• Población (eligibilidad)
• El tamaño
• Plan de tratamiento
• Documentos y formularios adjuntos
• Horarios
• Directrices sobre el manejamiento clinico
• Criterios especificos para punto final y
  toxicidades
• Hipótesis estadística
• Formularios de muestra de informes individuales

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Por qué se realizan los ensayos clínicos?

• a fin de determinar si un fármaco o dispositivo
  nuevo es inocuo, activo y eficaz.
• Previene, ralentiza o cura la enfermedad?
• O...

12
Por qué se realizan los ensayos clínicos?

• Algunos estudios comparan tratamientos
  existentes con el fin de determinar el mejor.
• Los tratamientos ya aprobados se denominan
  tratamientos estándares. Se analizan distintas
  maneras de usar estos tratamientos a fin de
  aumentar su eficacia, facilitar su uso, y / o
  disminuir los efectos secundarios.
• Se estudia el mejor uso del tratamiento en una
  población diferente, como los niños, en quienes
  no se evaluó anteriormente el tratamiento.

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Objetivo principal (end point) Qué es
importante?

• Objetivos coleccionados
• Verificables
• Puntos intermediarios y calidad de vida
• Objetivos compuestos
• Marcadores sustitutivos
• Objetivos clínicos
• Síntomas / progresión
• Otras enfermedades
• Cardiovascular, etc
• Toxicidad
• La lipodistrofia, etc
• Parámetros del laboratorio (ALT, AST, etc)

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Objetivo Principal

• El objetivo principal del ensayo es para mostrar
  la superioridad de Trat X comparado con placebo
  como parte de tratamiento del RO seleccionado por
  el investigador, mirando el cambio de la carga
  viral en la sangre de la base a la semana 24 en
  sujetos VIH-positivos con experiencia de
  tratamiento.
• (TMC125 RO) vs (TMC125TMC114 RO)
• Kaletra RO vs RO

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Objetivos secundarios

• -de comparar la eficacia antiviral del nuevo
  farmaco frente al EDC (s. 4, 8, 24)
• -de comparar la seguridad y tolerabilidad del
  nuevo farmaco frente al EDC
• -comparar los cambios inmunológicos del nuevo
  farmaco frente al EDC
• -evaluar los cambios en el genotipo y la
  susceptibilidad al farmaco
• -evaluar la farmacoquinética de la población y la
  relación PK/PD del nuevo farmaco EDC
• -evaluar y examinar el estatus global de salud
  medido por un cuestionario aplicado al paciente.
• -otros objectivos incluyen la colección de
  información para farmaco-evaluación.

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Otras preguntas

• En todas las poblaciones tiene este efecto el
  fármaco X?
• Porque tiene estos efectos?
• Como interactúa el fármaco X con las otras
  terapias?

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Estudios ciegos

• En un estudio ciego se asigna al azar a un
  participante para que reciba el producto de
  prueba o un tratamiento aprobado existente.
• Diseño del ensayo, incluso la elección de los
  grupos de control
• Un diseño de un ensayo clínico randomizado,
  doble-ciego, controlado por placebo se usará para
  asegura una evaluación comparativa sin prejuicio
  de la eficacia, tolerabilidad, y seguridad entre
  el grupo activo del farmaco X y el grupo con
  farmaco X farmaco Y. La asignación doble-ciego y
  randomizada del tratamiento son elementos del
  diseño aceptados que ayudan a minimizar el riesgo
  de prejuicio y confusión.

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Estudio con placebo

• Se asigna a l_at_s participantes para que reciban un
  placebo (un producto sin acción terapéutica que
  se asemeja al producto de prueba). A los
  participantes se les informa antes de participar
  en un ensayo en el que se administrarán placebos.

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Placebo

• La comparación con un placebo puede ser la manera
  más rápida y más segura de demostrar la eficacia
  terapéutica de productos nuevos. No obstante, no
  se utilizan placebos cuando la ausencia de una
  terapia eficaz significaría un riesgo para el
  paciente, en especial para enfermedades graves.

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Controles

• Un ensayo no dirá si el tratamiento es bueno o
  malo en un sentido absoluto
• El ensayo te muestra como actua el tratamiento
  nuevo frente a otra cosa - un tratamiento de
  control (EDC)
• Si no hay otros tratamientos, el nuevo se compara
  con un placebo
• Para mostrar que el tratamiento nuevo es mejor
  que nada!
• En el VIH, se usa el estandar de cuidados en
  vez de placebo
• Para tratamientos en poblaciones mas avanzadas es
  el EDC /- el nuevo tratamiento
• Hoy en día, el control tiene que ser el mejor
  disponible

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Las ventajas de randomizar

• Evita prejuicios de selección conscientes o
  inconscientes
• Los grupos estan parecidos de los factores
  conocidos y desconocidos (posibles confundidores)
• Ofrece una base significativa para pruebas del
  significado (p 0.05)

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Puedo considerar entrar en uno y por qué?

• Algunas personas participan en ensayos clínicos
  porque han agotado las opciones aprobadas de
  tratamiento estándar (resistencia, tolerancia).
  La participación para ellos en ensayos clínicos
  tiene como objetivo probar opciones de
  tratamiento nuevas o diferentes ante el fracaso
  de las terapias estándares.

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Por que va a estudiar el farmaco una compañía?

• La enfermedad es muy común?
• Hay otras opciones ya en el mercado?
• La evidencia del beneficio o daño que puede
  influir la elección
• Pre-clínico in vitro, estudios con (2) animales
• Toxicología y farmacoquinética
• Utilidad para otras enfermedades?
• Otra evidencia de la eficacia- evidencia
  anecdotica
• Todo esto depende ademas de otros tratamientos -
  si hay o no hay
• ?

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Por qué participar?

• Si deseas contribuir al avance del conocimiento
  médico. El/la participante reconoce la
  importancia de la evaluación de fármacos y
  productos médicos en las personas que procuran
  ayudar.
• (Tienes que tomar una decision informada sobre el
  riesgobeneficio.)
• Pero

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Criterios para participar

• No todo el mundo será aceptado al ensayo clínico.
  Se excluirán voluntari_at_s según los criterios de
  participación (o la cantidad de participantes que
  necesitan) los investigadores.

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Caracterizar por aspecto

• Definimos un grupo de personas con CD4 lt 200 por
  todos los aspectos posibles
• Cada aspecto se asociara con tiempo mas corto o
  largo hacia la progresión
• biologicamente (e.g. edad)
• aleatoriamente (e.g. astronomía)
• No sabemos todos los factores que pueden tener
  impacto

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Otras características de la persona VIH

• CD4, carga viral
• edad
• peso
• género
• etnia
• geografía
• color de cabello
• astronomía
• Estos criterios contribuyen a reducir la
  variabilidad en el estudio y garantizan la
  integridad científica del ensayo. La variabilidad
  podría complicar el análisis de los resultados.

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Eligibilidad A quién estudiamos?

• Seguridad
• Predisposición a la toxicidad (mujeres, personas
  con VHB)
• Posibilidades de sobrevivir / probablemente no va
  a ser dañado de la participación en el ensayo
• El beneficio potencial parece ser mas grande que
  el riesgo potencial
• Se desarrolla el farmaco en cierto tipo de
  población (naïve, experimentada)

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Eligibilidad A quién estudiamos? (y II)

• Quién va a beneficiarse?
• El tratamiento vale para mas alla del grupo
  estudiado? (Fase II en VIH?)
• Problemas coste inconveniencia disponibilidad
  tratamiento intravenoso para personas ambulantes
  tratamiento sicoactivo con ex-usuari_at_s
• Qué es su riesgo?
• Determina el tamaño del estudio, el analisis de
  riesgo / beneficio

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Eligibilidad (y III)

• Control de variabilidad
• Aspectos que pueden alterar el riesgo
• e.g. infecciones previas, recuento CD4,
  demografia, etc
• Tratamientos que pueden interactuar
• e.g. Tratamientos usados a la vez que pueden
  antagonizar
• Predictores de la adhesión
• e.g. UDI fuera!
• Util cuando quieres deducir la actividad
  biológica (AUC, Cmax, Tmax, V1/2)
• Restringir la variabilidad va a restringir la
  generalizabilidad de los resultados y el
  reclutamiento de sectores (poblaciones)

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Los resultados son relevantes para quién?

• Stratificar
• Varian los resultados segun sub-grupos?
  Significa algo? (L_at_s pacientes estan previamente
  asignados a sub-grupos?)
• Cuidado en interpretar subgrupos
• Generalizabilidad y extrapolación
• Estos resultados se pueden aplicar a personas
  fuera del protocolo?

32
Criteria de inclusión
33
Criteria de inclusión

• Hombre o mujer, con un mínimo de 18 años.
• Ha firmado el Consentimiento Informado sin
  presión.
• Voluntario puede cumplir con los requisitos del
  protocolo.
• Voluntario tiene la infección del VIH-1
  documentada.
• La carga viral en la plasma del VIH-1 en la
  primera visita gt 5000 PCR
• (ultrasensitive Roche AmplicorTM).
• Está tomando un régimen estable durante plm 8
  weeks durante la primera visita, y mantendrá este
  régimen hasta el día 1 del estudio.
• Ha usado plm 1 no-nucleósido plm 3 meses.
• Nota tratamiento con un no-nucleósido
  investigacional es un tratamiento no-nucleósido.
• Sujeto tiene plm 3 mutaciones primarias del IP
  documentadas en la 1_at_ visita.
• Su estado general de salud, en la opinión del
  investigador, no interferá con el cumplimiento y
  conclusión del protocolo.

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Criteria de exclusión
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Criteria de exclusión

• VIH-2
• uso de una terapia no permitida
• uso activo de alcohol (en la opinión del
  investigador) que puede comprometer
• expectativa de vida lt 6 meses
• enfermedades activas que definen el SIDA
• otras enfermedades activas importantes
  (pancreatitis)
• hepatitis viral, pero no A, B, o C, VHB o VHC
  crónicos
• otros fármacos investigativos dentro de 30 días
  anteriores
• alergia o hipersensibilidad
• embarazo o dando leche
• hembras que no usaran lo siguiente barrera doble
  (preservativo gel), contraceptivos barrera,
  DIU barrera, o no activa heterosexualmente,
  seas abstinente o con una pareja esteril
• varón - barrera
• toxicidades ya existentes de gr 3 o 4
• función hepática disminuida
• uso previo del fármaco estudiado aqui

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Nos pueden engañar?

• Las preguntas estan bien especificadas antes de
  empezar el ensayo
• Sabemos exactamente que es el tratamiento
• Entendemos bien la comparación
• La comparación es justa (no es 6 farmacos contra
  3)

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• En la mayoría de los casos, l_at_s investigadores,
  médic_at_s y otr_at_s profesionales de la salud
  administran los ensayos de acuerdo con reglas
  estrictas establecidas por la Administración de
  Alimentos y Medicamentos (FDA, con sus siglas en
  inglés). La FDA determina las reglas a fin de
  garantizar que las personas que participan en el
  estudio sean tratadas con la mayor seguridad
  posible.

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La función de FDA?

• La tarea de FDA es garantizar que los
  tratamientos médicos sean inocuos y eficaces para
  las personas que los utilizan. No obstante, FDA
  no formula terapias nuevas o conduce los ensayos
  clínicos. La FDA se reúne con los investigadores
  e inspecciona los sitios de los ensayos con el
  propósito de proteger los derechos de los
  participantes y verificar la calidad y la
  integridad de los datos.

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Son seguros?

• Si bien se realizan esfuerzos para controlar los
  riesgos de los participantes en ensayos clínicos,
  algunos riesgos pueden ser inevitables en virtud
  de la incertidumbre implícita en los estudios de
  investigación médica para tratamientos médicos
  nuevos.

40
Son seguros?

• Los investigadores deben informar a los
  participantes de manera completa y precisa sobre
  lo que ocurrirá durante el ensayo. Los
  participantes firman una autorización de
  "consentimiento informado" antes de entrar en el
  estudio, en el cual expresan su entendimiento que
  el ensayo es una investigación y que pueden
  interrumpir su participación en cualquier
  momento. La firma de este documento forma parte
  de un proceso que garantiza que todo participante
  en el ensayo comprende que existen riesgos
  potenciales, aún desconocidos, que podrían
  derivarse del producto estudiado. Esta
  información permite a la persona tomar una
  decisión mas educada.

41
Antes de participar ?

• Deberian informarse tanto como fuera posible
  sobre el ensayo clínico en el que están
  interesadas.
• Se deben sentir cómodas para abordar sus
  preguntas e inquietudes con los miembros del
  equipo de atención de la salud.
• Los participantes deben comprender lo que ocurre
  durante los ensayos, la atención de la salud que
  recibirán y los gastos en los que incurrirán.
  (Los gastos pueden incluir dinero, transporte,
  canguros, etc.)

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Consentimiento informado
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Beneficios y riesgos

• Participan activamente en la atención de su
  salud.
• Acceden a tratamientos bajo investigación.
• Reciben atención médica por parte de
  investigadores expertos.
• Ayudan a otr_at_s mediante la contribución a la
  investigación médica.
• Elección personal a base de buena información

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Riesgos y beneficios

• El tratamiento puede tener efectos 2os
  desagradables, graves o incluso mortales.
• El tratamiento no será eficáz para el
  participante.
• El participante necesita dedicar más tiempo y
  atención que para un tratamiento estándar. (quizá
  someterse a pruebas adicionales, recibir más
  tratamiento que los estándares, dormir en el
  hospital o seguir instrucciones complejas para la
  dosificación.)
• Elección personal a base de buena información

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Preguntas frecuentes

• Con cuánta frecuencia tendré que ir a la
  clínica?
• Cuáles son los efectos secundarios conocidos /
  potenciales del medicamento?
• Cuáles otras opciones de tratamiento hay?
• Cuáles otros medicamentos puedo tomar si
  participo en el ensayo?
• Cuáles tratamientos debo evitar mientras
  participo en el ensayo?
• Qué haria tu médico fuera del ensayo?

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Preguntas frecuentes

• Cuál es el objetivo del ensayo?
• Tendré que dormir en el hospital?
• Quién pagará los costos/el transporte del
  ensayo?
• Cuánto durará el ensayo?
• Cómo estará protegida mi confidencialidad?
• Quién proveerá mi cuidado médico después de que
  el ensayo termine?
• Estoy tan comprometido con el ensayo clínico que
  me tengo que quedar hasta que termine, me gusta o
  no?

47
preguntas

• Quién puede participar?
• Qué pasa durante el ensayo clinico?
• Qué es consentimiento informado?
• Cómo se puede preparar antes de reunirse con el
  medico / el investigador?
• En qué deberias pensar antes de entrar en un
  ensayo?
• Pierdo mi medico primario si entro en el
  estudio?
• Qué son los efectos secundarios?
• Qué son los beneficios y riesgos de participar
  en un ensayo clinico?
• Me protegen?
• Me puedo marchar antes del final del estudio?

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Otras preguntas

• Hay conflicto de intereses? Algunos del personal
  médico reciben honorarios por recomendar, derivar
  o inscribir a pacientes en ensayos clínicos.
  Habitualmente esta información no se describe en
  el documento de consentimiento informado pero,
  los participantes pueden preguntar
• Tratamiento continuado Se interrumpirá el
  tratamiento al finalizar el ensayo, incluso si es
  beneficioso? Los patrocinadores tienden continuar
  suministrando el producto.

49
Camporine

• 18-30, hombres, no VHB,

50
Impacto de la comunidad

• CABs
• abrir los criterios de entrar
• Oportunidades
• Disenyar estudios
• Seguridad (a largo tiempo)

51
Additional Reading

• Bradford Hill A. The Clinical Trial, New
  England Journal of Medicine, Vol. 247, 113-119,
  1952
• Finkelstein DM and Schoenfeld DA, AIDS Clinical
  Trials, John Wiley and Sons NY, NY 1995
• Lietman P, Temple R, Harrington M, Peck G, Design
  of Clinical Trials Approaches to Clinical
  Trials Design, Journal of Acquired Immune
  Deficiency Syndromes, Vol. 3, S2, S27-36, 1990
• Cotton DJ, Powderly WG, Feinberg J, et al,
  Guidelines for the Design and Conduct of AIDS
  Clinical Trials, Clinical Infectious Diseases,
  Vol. 16, 816-822, 1993
• Green SB, Ellenberg SS, Finkelstein D, et al,
  Issues in the Design of Drug Trials for AIDS,
  Controlled Clinical Trials, Vol. 11 80-87, 1990
• Byar DP, Schoenfeld DA, Green SB, et al., Design
  Considerations for AIDS Trials, Controlled
  Clinical Trials , Vol. 323 1343-1348, 1990
• Merigan TC, You can teach an old dog new tricks.
  How AIDS Trials are Pioneering New Strategies,
  New England Journal of Medicine, Vol. 323
  1341-1343, 1990.
• Ellenburg SS, Finkelstein DM, Schoenfeld DA,
  Statistical Issues Arising in AIDS Clinical
  Trials, Journal of the American Statistical
  Association, Vol. 87 573-576, 1992
• Harrington M, Eigo J, Kirschenbaum DZ, Long I,
  New Modalities for Clinical Trials a Synthesis
  of Pharmacology and HealthCare, V International
  Conference on AIDS, Vol. 5 394 (abstract no.
  WBP257), 1989
• Nussbaum B Good Intentions, Atlantic Monthly
  Press, NY, NY 1990
• Arno PS, Felder KL, Against the Odds Harper
  Collins, NY NY 1992
• Burkett L, The Gravest Show on Earth, Houghton
  Mifflin, NY NY 1995
• AIDS Clinical Trials Information Service
  http//www.actis.org/
• Critical Path AIDS Project http//www.critpath.or
  g/critpath.htm
• National Institute of Allergy and Infectious
  Disease gopher//gopher.niaid.nih.gov/1
• AIDS Treatment Data Network/NY AIDS
  Institute/TAG http//www.aidsnyc.org/

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Diapositivas 2_at_s
53
Estructura

• Qué es un ensayo clinico?
• Por qué participar?
• De donde viene el hipótesis?
• Quién patrocina el ensayo?
• Qué es el protocolo?
• Qué es un placebo?
• Qué es el control o el grupo control?
• Qué son los diferentes tipos de ensayos
  clinicos?
• Las fases de ensayos?
• Qué es un protocolo de acceso expandido?

54
Los métodos scientíficossimplificado
Un fenómeno observado
Hipótesis Para explicar el fenómeno
La Prueba del hipótesis
La Conclusión Que pasó?
La Confirmación Poder reproducir los resultados
La Generalización Que significa en el mundo?
55
Sitios que pueden ser utiles

• Sitio en Internet www.nlm.nih.gov
• Clinicaltrials.gov proporciona información sobre
  los ensayos en curso. Se trata de una base de
  datos interactiva. Suministra información sobre
  la investigación clínica federal y privada. Se
  actualiza periódicamente y ofrece información
  sobre el propósito de cada ensayo, las
  condiciones que se deben reunir para participar,
  los lugares y los números telefónicos a los que
  se puede llamar para obtener mas información.
• camporama_at_gmail.com

56
Dónde se realizan los ensayos clínicos?

• Estan patrocinados por organizaciones, como
  compañías farmacéuticas o agencias nacionales (es
  decir, CENSIDA). Los médicos y otros
  profesionales de la salud tambien patrocinan
  estudios de investigación médica. El patrocinador
  determina la localización del ensayo. Se llevan a
  cabo en universidades, centros médicos,
  dispensarios, consultorios médicos, hospitales o
  sitios de investigación financiados por el
  gobierno o el sector privado.

57
Son seguros?

• La FDA trabaja para proteger a l_at_s participantes
  y garantizar que las personas tienen información
  fiable en el momento en el que consideran
  participar en un ensayo clínico. Los reglamentos
  y directrices para la investigación clínica son
  publicados a fin de proteger a los participantes
  de riesgos innecesarios.

58
Desarrollo de farmacos
Anecdotal experience
Mass Screening
Rational Drug Design
Pre-clinical screening
Too toxic/not effective
Other candidates
Cell Cultures/other in vitro testing
Too toxic/not effective
Animal Testing
Reformulate
Early Toxicity Testing (Phase Ia trials)
Continued Toxicities Preliminary
activity (Phase 1b)
Efficacy (Phase III)
Refining the usage clarifying dosing , etc (Phase
IV)
Activity/early efficacy (Phase II)
59
Se remunera a los participantes?

• La remuneración se considera un incentivo para el
  reclutamiento. En algunos ensayos se ofrece
  compensación a los voluntarios por su tiempo y
  por toda molestia que pudiesen sufrir durante el
  ensayo.
• Leelo en el formulario de consentimiento informado

60
Desarrollo de farmacos Seleccion del farmaco
para un ensayo

• Identificación de candidatos
• Repaso masivo de los Archivos
• Disenyo racional
• Anécdotas / medicina del pueblo / efectos en
  animales
• Primos químicos con posibilidades
• Evaluación preclínica
• Cultura celular (comportamiento)
• Evidencia primaria de toxicidad en las celulas
• Se puede repasar miles de candidatos
• El mejor sera el candidato 1

61
Desarrollo (y II)Pruebas en animales

• Se usan animales para evaluar agentes
  prometedores
• Para su actividad
• Para ver signos de eficacia
• Para toxicidad
• Se usan varios animales segun la toxicidad(es) de
  interes
• Cerdos (cardiovascular)
• Beagles (medula osea, sangre)
• Ratones (adaptados geneticamente - Murine immune
  deficiency models)
• Ratones SCID-HU
• Semios casi nunca usados para toxicidad sino
  actividad investigación basica
• FDA pide dos especies para la aprobación
• Permiso IND (Investigational New Drug) despues de
  los animales

62
Desarrollo (y III)La Fase I

• Pruebas de toxicidad
• Primero en personas negativas
• Dosis individual (única)
• Aumento de la dosis
• Buscado la dosis maxima tolerada
• Farmacoquinetica
• Absorpción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
• Tambien medido area por debajo de la curva
  (AUC) concentratión maxima (C.MAX), tiempo en
  llegar (T. MAX.) vida media (T1/2)
• Distribución a otros tejidos
• 30 personas en total (-)
• Casi siempre hombres

63
Desarrollo (y IV)Fase II

• Mas toxicidad
• Actividad biológica
• Podemos medir algo?
• Eficacia preliminar
• Se ha visto alguna mejora?
• 50 - 150 personas (- y )
• En el VIH, la fase II se puede convertir en II /
  III, buscando eficacia, atraves de recuentos de
  la carga viral (el ARN del VIH en la sangre) o el
  recuento de CD4s

64
Desarrollo (y V)Fase III

• Buscar la eficacia en tratar la enfermedad
• Los objetivos principales
• Como ha ayudado a los enferm_at_s?
• Cientos de personas
• El estandar es dos ensayos de la fase III (uno en
  las americas y otro en europa)
• Tamano de muestra Seis cientos sujetos
  infectados con el VIH-1 que toman un regimen
  estable pero fallando virologicamente se
  enrolaran en el estudio.
• Se combina con los datos del uso expandido (para
  mas datos de seguridad / toxicidad)

65
Desarrollo (y VI)Fase IV

• Ensayos posteriores a la aprobación de producto
• Para expandir o refinar las indicaciones /
  contraindicaciones del uso
• Con diferentes combinaciones o estrategias
• En el VIH, la Fase IV confirma lo que ha
  permitido la previa aprobación acelerada
• N much_at_s

66
Aprobación de un farmaco

• Aprobación tradicional
• Dos ensayos de la fase III de 48 semanas
• Aprobación acelerada
• Posible con solo un estudio - posiblemente uno de
  fase II/III
• Marcadores sustitivos es la norma ya - muestran
  actividad, no necesariamente eficacia
• Información de las primeras 24 semanas
• Pero, no muy lejano
• Aceso expandido (una base de datos para la
  toxicidad)
• Ensayos pos-comercialización (confirmación)

67
Características al principio por grupo

• Tx A (n 218) Tx B (n 117)
• Edad 36 (20 - 45) 36 (22 - 63)
• Varones () 94.8 93.6
• Etnia ( Blanco) 71.9 69.2
• Uso de Drogas por
• Injeccion () 17.6 16.9

68
Variabilidad

• Todas las medidas biológicas varían
• Entre personas
• Entre las tomas de la medida (segun comidas)
• De hora a hora
• Entre ensayos
• De laboratorio a laboratorio

69
Significado

• Cualquier factor es significante si hay mas de
  1 en 20 probabilidades que sea aleatoria (p lt
  0.05)