Inmunopatolog

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Inmunopatología

• DR. FELIPE MORENO BOLTON
• Anatomía Patológica

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Inmunopatología

• Las reacciones inmunitarias pueden ser exageradas
  generando reacciones de hipersensibilidad las
  cuales desarrollan mecanismos inmunitarios de
  daño tisular.
• Estas reacciones pueden desarrollarse contra
  antígenos propios condicionando enfermedades
  autoinmunitarias.

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Clasificación de las reacciones de
hipersensibilidad

• Tipo I (anafiláctico) Hipersensibilidad
  inmediata
• Mecanismo Mediada por anticuerpos de IgE
  activación y degranulación de mastocitos
• Ej. Fiebre del heno, asma, anafilaxia
• Tipo II (citotóxico) Anticuerpos citotóxicos
• Mecanismos Anticuerpos citotóxicos (IgG, IgM)
  formados contra antígenos de la superficie
  celular. Suele participar el complemento
• Ej. Anemias hemolíticas autoinmunes,
  citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
  (CCDA), enfermedad de Goodpasture

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Clasificación de las reacciones de
hipersensibilidad

• Tipo III (por complementos inmunes) Enfermedad
  por complejos inmunes
• Mecanismos anticuerpos (IgG, IgM, IgA) formados
  contra antígenos exógenos o endógenos. A menudo
  participan el complemento y leucocitos
  (neutrófilos, macrófagos)
• Ej. Enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso
  sistémico, artritis reumatoidea), la mayoría de
  los tipos de glomérulonefritis
• Tipo IV (mediado por células) Hipersensibilidad
  de tipo retardado
• Mecanismos Células mononucleares (linfocitos T,
  macrófagos) con producción de interleucina y
  linfocinas
• Ej. Enfermedades granulomatosas (tuberculosis,
  sarcoidosis)

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ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

• Órgano específicas
• Tiroiditis de Hashimoto
• Enfermedad de Graves
• Anemia hemolítica autoinmunitaria
• Sistémicas o no órgano específicas
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoidea
• Esclerosis sistémica progresiva
• Con Ac. Restringidos a uno o pocos órganos
• Cirrosis biliar primaria
• Hepatitis crónica activa lupoide

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ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

• Enfermedad
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoidea
• Dermatomiositis
• Esclerodermia
• Enfermedad mixta del tejido conectivo

• Autoantígeno
• Numerosos componentes nucleares
• IgG
• Antígenos nucleares, miosina
• Antígenos nucleares, IgG
• Ribonucleoproteína

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ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

• Enfermedad
• Púrpura trombopénico idiopático
• Titoiditis de Hashimoto
• Síndrome de Goodpasture
• Miastenia gravis
• Cirrosis biliar primaria
• Diabetes Mellitus I.

• Autoantígeno
• Antígenos plaquetarios de superficie
• Tiroglobulina y antígenos microsomales
• NC1 antígeno de membrana basal
• Receptor de acetilcolina
• Mitocondrias, células ductales biliares
• Antígenos de islotes de Langerhans

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Mecanismos probables de desarrollo de
autoinmunidad

• Ejemplos
• Anticuerpos contra espermatozoides, cristalino,
  mielina
• Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades
  autoinmunes
• Anemia hemolítica inducida por drogas
• Lupus eritematoso sistémico, otras enfermedades
  autoinmunes anticuerpos anti-DNA inducidos por
  el virus de Epstein-Barr

• Mecanismos
• Liberación de antígenos secuestrados
• Alteración funcional de las células T
• Reducción de la función supresora
• Aumento de la función coadyuvante
• Activación policlonal de las células B

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Tipos de reacción de hipersensibilidad que
intervienen en las enfermedades autoinmunes

• Tipo II
• Anemias hemolíticas autoinmunes, neutropenias,
  linfopenias, trombocitopenias
• Enfermedad de Goodpasture
• Enfermedad por anticuerpos contra receptores
• Miastenia grave
• Enfermedad de Graves
• Anticuerpos antiinsulina
• Enfermedades cutáneas ampollares
• Pénfigo
• Penfigoide

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Tipos de reacción de hipersensibilidad que
intervienen en las enfermedades autoinmunes

• Tipo III
• Lupus eritematoso sistémico
• Artritis reumatoidea
• Enfermedad de Sjögren
• Esclerodermia
• Polimiositis, dermatomiositis

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Lupus Eritematoso (generalidades)

• Enfermedad inflamatoria de comienzo agudo o
  insidioso de curso crónico recidivante de
  etiología desconocida
• Prevalencia 1 por 2.500 personas
• Afecta principalmente a mujeres (91) en 2º-3º
  décadas
• Existe mayor frecuencia en grupos sociales
  negros-orientales
• En su patogenia existe estado de autoinmunidad
  con formación de Ac. Contra Ag. Nucleares,
  citoplasmáticos, de membrana celular y se cree
  que intervienen factores genéticos, hormonales,
  metabólicos y ambientales y defectos primarios
  del sistema inmune.

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Lupus Eritematoso (generalidades)

• Complejos Ag-Ac. Circulantes se depositan en las
  membranas basales de los vasos de órganos diana
• Compromiso de múltiples órganos y tejidos piel,
  articulaciones, superficies serosas, corazón,
  pulmones, riñones y SNC.
• Se asocia a Ag. De histocompatibilidad HLAB8
  DRW2 DRW3
• Factores ambientales inducen o exacerban enf.
  virus, LUV, drogas
• Factores endocrinos la enfermedad se exacerba
  durante el embarazo y periodo de post-parto
  (Act.E2)

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Patogenia en LES

• AC antinucleares especialmente en contra de
  linfocitos y fibroblastos producen
• Homogenización nuclear y el citoplasma desaparece
  generando un cuerpo hematoxilínico que se pueden
  encontrar en ganglios, endocardio, riñón, pleura
• Un CH. Derivado de un núcleo de PMN es fagocitado
  por otro neutrófilo célula de lupus () en
  sangre 80 de LES activas, también se observan en
  un 15 de AR.
• La lesión básica en tejido es una necrosis
  fibrinoide. Colágeno se fragmenta, sustancia
  fundamental precipita y se hace visible como
  material eosinófilo, contiene globulinas,
  fibrina, PMN neutrófilos, eosinófilos,
  macrófagos, generando miocarditis, hiperplasia
  G. Linfáticos, artritis, pericarditis, pleuritis

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Patogenia en LES

• Vasculitis necrotizante arteriolas, glomérulo
  renal, piel y SNC.
• Fibrosis laminar concéntrica periarteriolar bazo
  (95, propia del lupus)
• Compromiso renal 50 glomerulitis mínima- Gn
  membranosa Gn proliferativa. Mayor causa de
  muerte
• Endocarditis de Libman-Sacks verrucosa a
  bacteriana CH () en material fibrinoide

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Clinical Manifestation of Systemic Lupus
Erythematosus
Clinical Manifestation Prevalence in patients,
Hematologic 100
Arthritis 90
Skin 85
Fever 83
Fatigue 81
Weight loss 63
Renal 50
pleurisy 46
Myalgia 33
Clinical Manifestation Prevalence in patients,
Pericarditis 25
Gastrointestinal 21
Raynauds phenomenon 20
Central nervous system 20
Ocular 15
Peripheral neuropathy 14
Pneumonitis 11
Parotid gland enlargement 8
Liver disease 2
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Principales sitios de compromiso en el lupus
eritematoso sistémico

• Articulaciones 90 Sinovitis no erosiva con
  neutrófilos y células mononucleares
• Riñón 75 Glomerulonefritis por
  complejos inmunes, nefritis
  intersticial
• Membranas serosas 35 Pleuritis, pericarditis,
  peritonitis secundarias a depósito
  de complejos inmunes
• Corazón 45-50 Pericarditis,
  miocarditis, endocarditis

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Artritis Reumatoide (Generalidades)

• Enfermedad Articular crónica de evolución
  generalmente progresiva
• Afecta 1-3 de la población
• Mayor frecuencia en mujeres (2-3 veces)
• Puede comenzar a cualquier edad, mayor incidencia
  35-55 años
• De comienzo insidioso frecuentes remisiones y
  exacerbaciones típicamente afecta articulaciones
  de manos y pies y rodillas, menos frecuente
  compromiso de columna cervical y temporomandibular

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Artritis Reumatoide (Generalidades)

• De probable etiología infecciosa, no se ha
  demostrado
• Existen factores inmunológicos en manifestaciones
  articulares como extraarticulares
• Tiene aplotipo DR4 del CMH más frecuente que
  población general
• No se ha demostrado forma específica de herencia
• Factor reumatoideo es IgM anti IgG, IgG anti IgG
  a IgA anti IgG

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Patogenia del Daño Articular

• Iniciación de Sinovitis por factor etiológico
  primario
• Fenómenos inmunológicos perpetúan reacción
  inmunológica inicial
• Formación de un tejido de granulación
  proliferativo y destructivo (PANNUS) fibroblastos
  proliferantes, vasos sanguíneos pequeños y
  células inflamatorias mononucleares

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Patogenia del Daño Extraarticular

• Se correlaciona con niveles séricos de
  inmunocomplejos especialmente IgG, también FR de
  tipo IgM
• Existen depósitos de IgM IgG C3 en vasa
  nervorum y factor reumatoide en paredes
  vasculares vasculitis
• Escleritis, pleuritis, miocarditis, pericarditis
• Formación de nódulos reumatoideos nódulos
  subcutáneos, pleural, epicardio, miocardio,
  válvulas cardiacas e intrapulmonares

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Manifestaciones Extraarticulares de la A. R.

• Nódulos subcutáneos (20) 1 3 cms. MO área
  central demarcada de necrosis fibrinoide, rodeada
  por empalizada de histiocitos y fibroblastos con
  tejido fibroso vascularizado periférico.
• Compromiso pulmonar
• Pleuritis crónica con derrame pleural o sin el
• Neumonitis y fibrosis intersticial difusa
• Nódulos reumatoideos intrapulmonares
• Mineros del carbón nódulo de Caplan.

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Manifestaciones Extraarticulares de la A. R.

• Arteritis necrotizante infartos viscerales,
  polineuropatía, ulceras cutáneas.
• Discreta miocarditis intersticial, polimiositis,
  neuritis.
• Síndrome de Felty esplenomegalia hiperesplenismo
• Complicaciones osteoporosis generalizada.
  Amiloidosis en A. Reumatoidea con insuficiencia
  renal
• Artritis Reumatoidea Juvenil (Enfermedad de
  Still, menores 16 años)
• De preferencia en hombres, es más frecuente la
  oligoartritis con mayor compromiso de
  articulaciones grandes que pequeñas
• La afectación sistémica inicial es más común

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Dermatomiositis (generalidades)

• Enfermedad Inflamatoria Crónica Subaguda de la
  piel y músculos esqueléticos
• Afecta por igual a ambos sexos
• Más frecuente vida media adulta
• Si comienza sobre 40 años existe mayor
  posibilidad de coexistir con tumor Maligno (mama
  estómago colon útero próstata vejiga)
  (aprox. 30)
• 30 se asocia a otras enfermedades LES A R
• Enfermedad Mixta del Tejido conectivo LES
  esclerodermia miositis
• Niños se asocia con HELA B8 DR3 (en adulto (-))

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Dermatomiositis (generalidades)

• Existen evidencias que corresponde a una
  enfermedad autoinmune linfocitos sensibilizados
  a constituyentes musculares, causan destrucción
  fibras musculares el estroma presenta focos de
  necrosis fibrinoide e infiltrado inflamatorio
  linfoplasmocitario perivascular
• Biopsia muscular degeneración hialina, necrosis
  coagulación de fibras musculares, el estroma
  presenta focos de necrosis fibrinoide y se
  observa infiltrado linfoplasmocitario
  perivascular
• Biopsia de Piel se observa una dermatitis
  superficial con atrofia de la epidermis, edema a
  nivel de la dermis y angeitis de vasos pequeños

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Dermatomiositis Diagnóstico - Evaluación

• Signos dermatológicos coloración violacea de
  párpados, edema periorbitario, erupción
  eritematosa de rodillas codos y parte superior
  de tronco.
• Debilidad muscular simétrica de los músculos
  proximales de forma progresiva
• Elevación de niveles séricos de enzimas
  musculares esqueléticas (C.P.K.)
• Signos electromiográficos difusos de denervación
• BP muscular necrosis de fibras musculares. Más
  cambios degenerativos y regeneración con
  basofilia, fibras de diferentes tamaños e
  inflamación MN

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Esclerodermia (Esclerosis Sistémica Progresivas)

• Enfermedad crónica sistémica caracterizada por
  fibrosis progresiva de la piel con grados
  variables de compromiso visceral músculo
  esquelético T. Digestivo pulmones riñones
• Más frecuente en mujeres (21) y entre 4º-5º
  décadas
• Comienzo insidioso y curso lentamente progresivo
• De causa desconocida existe base para
  considerarla trastorno autoinmune AC anti DNA
  antieritrocitarios
• Compromiso difuso de vasos sanguíneos sería
  importante en la patogenia
• Fibrosis sigue curso de vasos y reemplazarían al
  infiltrado MN

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Esclerodermia (Esclerosis Sistémica Progresivas)

• BP. De piel
• Aumento colágeno dermis reticular
• Adelgazamiento de epidermis (desaparecen
  mamelones interpapilares)
• Atrofia anexos dérmicos
• Hialinización y obliteración de arteriolas
• Infiltrado MN especialmente linfocitos T

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Esclerodermia (Esclerosis Sistémica Progresivas)

• En órganos compromiso de arterias arteriolas y
  capilares
• Edema subintimal con depósito de fibrina
• Engrosamiento y fibrosis de pared vascular
• Desdoblamiento de lámina elástica interna
• A veces puede ocurrir trombosis vascular

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Esclerodermia

• Pulmones fibrosis intersticial difusa.
• Tubo digestivo
• Atrofia túnica muscular
• Fibrosis que comienza en submucosa
• Miocardio Fibrosis focal (pueden generar
  arritmias raramente insuficiencia cardiaca)
• Riñones Infartos corticales por compromiso de
  arteriolas interlobulillares

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Esclerodermia - Crest

• Calcinosis de tejidos blandos (subcutáneo)
• Esclerodactilia compromiso cutáneo de
  articulaciones interfalángicas proximales
• Disfunción esofágica (pirosis-RGE)
• Telangectacias (cara, región palmar y tronco)

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Síndrome de Sjögren

• Entidad clínico-patológica caracterizada por
• sequedad de los ojos Queratoconguntivitis seca
• y de la boca Xerostomia
• Secundaria a inflamación crónica de grandulas
  salivales y lagrimales por mecanismo de tipo
  inmunitario
• Puede presentarse en forma primaria o más
  frecuentemente con otras enfermedades
  autoinmunitarias

32
Síndrome de Sjögren

• Forma secundaria
• Artritis reumatoidea
• LES
• Polimiositis
• Esclerodermia
• Tiroiditis
• Enfermedad mixta del tejido conjuntivo

33
Histología (glándulas salivales)

• Infiltración linfocitaria periductal y
  perivascular
• Luego desarrollo de folículos linfoides con
  centro germinal
• Células epiteliales de los conductos sufren
  hiperplasia
• Luego se produce atrofia acinar
• Fibrosis y hialinización

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PANARTERITIS NODOSA

• Enfermedad que afecta predominantemente a hombres
  en una relación de 31
• Preferentemente entre los 30 y 40 años
• De causa desconocida. En un 30 de los casos hay
  antígeno HBs circulante y anticuerpos contra este
  antígeno depositados en las lesiones
  inflamatorias vasculares
• Afecta a arterias medianas y pequeñas de
  cualquier órgano, especialmente en zonas de
  bifurcación
• La lesión vascular produce necrosis, infartos,
  hemorragias (tubo digestivo, vía urinaria,SNC y
  peritoneo)

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ORGANOS MAS FRECUENTES AFECTADOS (PAN)

• Riñones 85
• Corazón 76
• Hígado y vesícula biliar 62
• Tubo digestivo 51
• Nervio periférico 32
• Musculatura esquelética 39
• Páncreas 35
• Testículos 33
• Sistema nervioso central 27

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ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

• Se produce por una combinación de manifestaciones
  de
• Lupus Eritematoso Sistémico
• Esclerodermia
• Polimiositis
• Las manifestaciones clínicas incluyen fenómeno de
  Raynaud (85), Artritis o Artralgia, edema de las
  manos, hipomotilidad esofágica (80), disminución
  de la capacidad de difusión pulmonar (80) y
  signos de Miopatía inflamatoria