Diapositiva 1

1
Gli inibitori della secrezione gastrica sempre
utili, sempre innocui ?
Paolo Pazzi UO Gastroenterologia ed Endoscopia
Digestiva Ospedale M Bufalini - Cesena
2
Utilizzo PPI e costo della terapia in Italia

Rapporto OsMed (AIFA) gennaio-settembre 2010
Andamento consumi farmaceutici territoriali di
classe A-SSN
Spesa pro capite
Prescrizione i farmaci top six
Euro
DDD/1.000 abit./die
PPI (2010 vs. 2009) incremento di
prescrizione 12.5
incremento di spesa 7
4 PPI (Lanso-Eso-Ome-Panto) tra i primi 10
principi attivi per spesa
3
Consumo PPI in Italia (DDD/1000 ab/die)
confronto 2003-2011
Rapporto OsMed 2011
Indice medio di incremento annuale 12.8 Spesa
per PPI nel 2011 912 M
4
Appropriatezza dellimpiego dei PPI in pazienti
ospedalizzati
Appropriato Inappropriato Causa inappropriatezza
Gullotta, 1997 49 51 Profilassi gastropatia da farmaci
Nardino, 2000 35 65 Profilassi ulcera in pz a basso rischio
Bajor, 2001 37 63 Profilassi gastropatia da farmaci
Parente, 2003 32 68 Profilassi ulcera pz a basso rischio
5
Appropriatezza dellimpiego dei PPI prima e dopo
il ricovero
n. () Appropriatezza () p
PPI prima del ricovero 112 (13.4) Indicato 59 (52.6) Non ind. 40 (35.7) 0.572
PPI alla dimissione 320 (38.4) Indicato 169 (52.8) Non ind. 118 (36.9) 0.572
Scagliarini R et al, Dig Dis Sci 2005
6
Effetti collaterali potenziali dei PPI
meccanismi di plausibilità biologica

• Ipocloridria
• Malassorbimento vitamine e minerali (B12, Fe, Ca,
  Mg)
• Metabolismo osseo
• Rischio infezioni (enteriche, respiratorie)
• Ipergastrinemia
• Rischio neoplastico (carcinoide, CRC)
• Rebound ipersecrezione acida
• Metabolismo CYT-P450
• Interazione farmacologiche (warfarin, clopidogrel)

7
Effetti collaterali potenziali dei PPI
?

• Screditati

?

• Dubbia/Scarsa rilevanza clinica

!

• Da considerare

8
Effetti collaterali potenziali dei PPI
?

• Screditati

• - rischio neoplastico (carcinoide, CRC)

• PPI e rischio di cancro colorettale

Autore Disegno studio casi (CRC) Tempo esposizione a PPI OR (95 CI)
Yang YX et al. U.K. General Practice Research Database Caso-controllo (110) 4.432 (1987-2002) gt 5anni 1.1 (0.7-1.9)
Robertson DJ et al. Denmark Danish Civil Registration System Caso-controllo (110) 5.589 (1989-2005) gt 7anni 1.1 (0.97-1.27)

• Yang XY et al. Gastroenterology 2007
  133 748-54 Roberetson DJ,
  Gastroenterology 2007 133 755-60

9
Effetti collaterali potenziali dei PPI
?

• Scarsa rilevanza clinica

• Malassorbimento Vit B12, Fe
• Overgrowth batterico intestinale (SIBO)
• - Interazioni farmacologiche

10
Effetti collaterali potenziali dei PPI
?
Malassorbimento Vit B12

• dati contrastanti da case-series o studi
  caso-controllo
• non rilevanza clinica (no anemia, neuropatia),
  anche in ZES
• non indicazione a monitoraggio livelli
  plasmatici
• - possibile implicazione nel metabolismo osseo
  (osteoporosi)

• Valuck RJ al. J Clin Epidemiol 2004 57 422.28
  den Elzen WP, Aliment
  Pharmacol Ther 2008 27 491-7.

Malassorbimento Fe
- ridotto assorbimento dimostrato solo in
pazienti con HH (riduzione frequenza delle
flebotomie nei pazienti con HH in tx con PPI)! -
ritardo risposta marziale in pazienti
sideropenici (?)

• Hutchinson C, Gut 2007 56 1291-5.
• McColl KE, Am J Gastroenterol 2009 104 Suppl 2
  S5-9

11
Effetti collaterali potenziali dei PPI
?
Overgrowth batterico intestinale (SIBO)
pazienti con SIBO (H2BT gt 20 ppm)

• 450 pazienti, Glu-H2BT
• 200 MRGE in PPI (mediana 36 mesi)
• 200 IBS (40 diarrea) , no PPI
• 50 controlli sani, no PPI

p lt 0.001

• Valutazione sintomi GI
  (score dolore, bloating,
  stipsi, diarrea)

• SIBO è frequente in soggetti in tx con PPI
  prolungata (specie gt1aa) ed associata a sintomi
  GI

Lombardo L et al, Clin Gastroenterol Hepatol
2010 8 504-8
12
Effetti collaterali potenziali dei PPI
?
Overgrowth batterico intestinale (SIBO)
pazienti con SIBO

• 1191 pazienti
• HBT (H2 CH4)
• Valutazione retrospettiva

• Lassunzione di PPI non risulta
  significativamente associata alla presenza di
  SIBO determinata con GHBT

Ratuapli et al, Am J Gastroenterol 2012, 107
730-5
13
Effetti collaterali potenziali dei PPI
!

• Da considerare

• Rischio osteoporosi/ fratture
• Rischio infezioni respiratorie/ enteriche
• Rebound ipersecrezione acida
• Interazione con clopidogrel
• Ipomagnesemia

14
Effetti collaterali potenziali dei PPI
!

• Da considerare (long term use)

• Rischio osteoporosi/ fratture
• Rischio infezioni respiratorie/ enteriche
• Rebound ipersecrezione acida
• Interazione con clopidogrel
• - Ipomagnesemia

15
Osteoporosi - Fratture ossee
!
Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk
of Hip Fracture
Yu-Xiao Yang, James D Lewis, Solomon Epstein,
David C Metz
JAMA 2006, 296 2947-2953

• Disegno studio caso-controllo
• Popolazione UK, età gt 50aa
• Fonte dati General Practice Research
  Database (GPRD, 1987-2003)
• Casi 13.556 casi incidenti
  di fratture di femore (primo episodio)
• Controlli 101 (sesso, età, durata
  follow-up)

Adjusted OR (95 CI)
Rischio frattura per tx con PPI gt 1yr 1.44 (1.30 - 1.59)
?
Rischio frattura per tx con H2RA gt 1yr 1.23 (1.14 - 1.39)
?
Rischio frattura per tx PPI alte dosi (gt 1.75 dose media giornaliera) 2.65 (1.80 - 3.90)
?
?
1 yr
1.22 (1.15-1.30)
Rischio incrementale con durata trattamento
2 yr
1.41 (1.28-1.56)
3 yr
1.54 (1.37-1.73)
4yr
1.59 (1.39-1.80)
16
Osteoporosi - Fratture ossee
!
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of
Fracture a Systematic Review and Meta-Analysis
of Observational Studies
S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A
Dentino, K Nugent
Am J Gastroenterol 2011,106 1209-1218

• Disegno studio meta-analisi studi
  osservazionali (6 caso-controllo, 4 coorte)
• elevata
  eterogeneità tra gli studi

• Rischio di frattura di femore

17
Osteoporosi - Fratture ossee
!
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of
Fracture a Systematic Review and Meta-Analysis
of Observational Studies
S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A
Dentino, K Nugent
Am J Gastroenterol 2011, 106 1209-1218

• Rischio di frattura vertebrale

18

!
Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of
Fracture a Systematic Review and Meta-Analysis
of Observational Studies
S Ngamruengphong, GI Leontidas, S Radhi, A
Dentino, K Nugent
Am J Gastroenterol 2011, 106 1209-1218
Analisi di sottogruppi DURATA non confermato
effetto durata - uso PPI lt 1yr
aumenta il rischio di frattura femore
- uso PPI gt 1yr (durata cumulativa 3-10yr) non
aumenta il rischio in modo significativo
- non differenza significativa tra i due gruppi
Osteoporosi - Fratture ossee
19
!
PPI e rischio fratture ossee
Interpretazione dei risultati

• Fattori confondenti residui non pesati nei
  singoli studi
• Eterogeneità degli studi nelle metanalisi
• Associazione NON necessariamente causalità
• ? associazione dose PPI e rischio
• ? dubbia associazione tra durata trattamento e
  rischio
• mancanza di evidenze sperimentali
  riguardo il meccanismo patogenetico
• Laumento del rischio assoluto molto modesto
• FDA 29 maggio 2010 rischio fratture inserito in
  scheda tecnica
• Screening per osteoporosi NON da raccomandare in
  pazienti candidati a trattamenti prolungati

Osteoporosi - Fratture ossee
20
!
Use of Gastric Acid-Suppressive Agents and the
Risk of Community-acquired Clostridium difficile
Associated Disease
Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S
JAMA 2005, 294 2989-2995

• Casi di infezione da Clostridium difficile X
  100.000 pazienti
• (GPRD -United Kingdom General Practice Research
  database)

Infezioni Clostridium difficile
21
!
PPI e rischio di infezione da C difficile
metanalisi di 42 studi
Infezioni Clostridium difficile
Kwok CS et al, Am J Gastroenterol 2012,
1071011-19
22
PPI e rischio di infezione Clostridium difficile
!
Interpretazione dei risultati

• Fattori confondenti residui non pesati nei
  singoli studi
• Eterogeneità degli studi nelle meta-analisi
• Meccanismo causale controverso
• - spore Clostridium difficile acido-resistenti
• Considerare CDAD in pazienti con diarrea in
  trattamento con PPI
• Limitare uso di PPI ad indicazioni strettamente
  necessarie in pazienti ospedalizzati o durante
  trattamenti antibiotici
• Wash your hands before stopping PPIs!!

Infezioni Clostridium difficile
23
!
Meta-analysis proton pump inhibitor use and the
risk of community-acquired pneumonia
J Johnstone, K Nerenberg, M Loeb.
Alimenth Pharmacol Ther 2010 31 1165-77

• Analisi di sottogruppi durata trattamento con
  PPI e rischio infezione polmonare

Newly prescribed users
Polmonite community acquired
Chronic users
24
!

• Rebound ipersecrezione gastrica

Presupposto fisiopatologico e dati sperimentali

• Effetto trofico della gastrina sulla cellule
  ECL e parietali
• PPI a lungo termine
• - iperplasia cellule ECL
• - aumento massa cellule parietali
• Stop PPI aumento secrezione
  acida

Gillen D et al, Gastroenterology 1999 116 239-47
12 soggetti Hp-vi, 9 soggetti Hpvi Valutazione
BAO e MAO basali Trattamento con omeprazolo
40mg/die per 8 sett Rivalutazione BAO e MAO a
15gg da fine trattamento
In soggetti Hp vi BAO medio post-PPI
82 BAO pre-trattamento
MAO medio post-PPI 28 MAO
pre-trattamento In soggetti Hp vi risposta
eterogenea
25
!

• Rebound ipersecrezione gastrica

Implicazioni cliniche
Reimer C, Gastroenterology 2009 137 80-87
RCT, 120 volontari sani Randomizzazione - 12
wk placebo -
8 wk esomeprazolo 40mg/die 4 wk placebo GSRS
(symptom score) raccolto settimanalmente Pazienti
sintomatici GSRS gt 2 (mild discomfort) in uno
dei questionari (pirosi, rigurgito, dispesia)
Variazione temporale della percentuale dei
soggetti con sintomi GI
p 0.009
p 0.02
p 0.001
26
!
PPI e rebound ipersecrezione gastrica
Interpretazione dei risultati

• Non trattare in prima battuta con PPI la
  dispepsia e la MRGE
• Meglio evitare sospensione brusca di trattamento
  a lungo termine (tapering con H2RA?)
• Se PPI utilizzato come test diagnostico,
  preferibile utilizzo di breve durata

27
!
PPI ed IpoMagnesiemia
Segnalazioni da casi di ipomagnesiemia associati
a PPI pubblicati o riportati ad agenzie
regolatorie
FDA-early communication - 3 Marzo 2011
Healthcare professionals should consider
obtaining serum magnesium levels prior to
initiation of prescription PPI treatment in
patients expected to be on these drugs for long
periods of time, as well as patients who take
PPIs with medications such as digoxin, diuretics
or drugs that may cause hypomagnesemia
28
Eventi avversi dei PPI much ado about nothing?

• Nessuna terapia è completamente priva di rischi
• Richiamo alla appropriatezza della prescrizione e
  dei dosaggi
• Valutazione rischi e benefici nel singolo
  paziente
• Interventi di potenziale prevenzione degli AEs