D

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Développement pulmonaire
M1 Santé Parcours Physiologie Option UE
Physiologie et Physiopathologie Cardiovasculaire
et Respiratoire
J. Bourbon, Inserm U651
2

• Le développement pulmonaire constitue un
  remarquable exemple des mécanismes
• dinteractions cellulaires au cours de la
  morphogenèse et de la cytodifférenciation

• Il existe des pathologies spécifiques du poumon
  en développement,
• particulièrement chez le nouveau-né prématuré

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Introduction Structure pulmonaire
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Rappels sur lorganisation du système
respiratoire des mammifères
Nombre moyen et dimension des structures dans le
poumon humain
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De la bronchiole terminale à lalvéole
vaisseaux
sac alvéolaire
canal alvéolaire
septum inter- alvéolaire
alvéoles
Bronchioles terminale ? respiratoire
élastine
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Ultrastructure des voies aériennes
La barrière alvéolo-capillaire (BAC), structure
assurant les échanges gazeux
Les voies aériennes de conduction
Pneumocytes I cellules aplaties très
étendues formant la majeure partie de la surface
alvéolaire (Pneumocytes I 50 en nombre, mais
97 de la surface, Pneumocytes II 50 en
nombre, mais 3 de la surface)
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Circulation pulmonaire et hématose
Cœur droit
Réseau Capillaire
ARTERE PULMONAIRE
(Cœur gauche)
SAC ALVEOLAIRE
Artère Bronchique
ALVEOLES
1o
2o
CANAL ALVEOLAIRE
BRONCHIOLE TERMINALE
3o
CANAL ALVEOLAIRE
BRONCHIOLE RESPIRATOiRE
Plèvre
VEINE PULMONAIRE
Réseau Capillaire
Cœur gauche
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Larbre aérien et les générations de ramifications
Moulage polyester dun poumon humain adulte vu de
dos (le poumon gauche a été moins empli que le
poumon droit)
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Origine embryologique du poumon et étapes de
lorganogenèse pulmonaire
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Quelques définitions
Cellules Totipotentes cellules capables
dengendrer un organisme entier en donnant
naissance à lintégralité de ses cellules (œuf,
cellules issues des premières divisions de lœuf
jusquau stade 8 cellules). Pluripotentes
cellules souches capables sous divers effets
inducteurs dinitier toutes les différenciations
cellulaires issues des 3 feuillets ectodermique,
endodermique, mésodermique, ou à la lignée
germinale (cellules ES, EG). Multipotentes
cellules engagées dans une voie particulière de
différenciation (induction"commitment") mais
possédant un potentiel large correspondant aux
cellules dun seul feuillet embryonnaire (cellules
souches hématopoïétiques, mésenchymateuses,
neurales, etc)
Feuillets embryonnaires Ectoderme feuillet
externe à lorigine de lépiderme et du système
nerveux Endoderme feuillet interne issu de la
gastrulation, à lorigine du tube digestif et de
ses dérivés Mésoderme feuillet intermédiaire à
lorigine du tissu conjonctif, du squelette, des
muscles, des vaisseaux,etc
Epithélium Tissu constitué de cellules
polarisées (face apicale, face baso-latérale),
juxtaposées et reliées par des jonctions serrées,
et reposant sur une lame basale (ou membrane
basale, organisation spécifique de la matrice
extracellulaire).
Mésenchyme Tissu conjonctif propre à lembryon
et au fœtus, dérivé du mésoderme et caractérisé
par la présence de cellules nombreuses
(fibroblastes) au sein dune matrice peu
abondante. En dehors des tissus auxquels il
donne naissance (endothéliums vasculaires,
cartilages, glomérules rénaux, etc), il est à
lorigine du tissu conjonctif de ladulte.
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Organogenèse pulmonaire

• Les cellules épithéliales du poumon dérivent de
  lintestin embryonnaire primitif
• (endoderme)
• Intestin antérieur ? diverticule
  thyroïdien, diverticule respiratoire (trachée,
  bronches, parenchyme pulmonaire),
• appareil digestif (pharynx,
  œsophage, estomac / début du duodénum / foie,
  pancréas).

• Le poumon est issu de lassociation du bourgeon
  épithélial (formé par évagination
• ventrale du tube digestif embryonnaire) avec le
  mésenchyme environnant
• Bourgeon épithélial ? toutes les cellules
  épithéliales du poumon mature
• (voies aériennes et
  alvéoles)
• Mésenchyme ? toutes les autres cellules
  (fibroblastes, endothéliums vasculaires,
• fibres musculaires lisses,
  chondrocytes, etc)

• Le poumon se développe par ramifications
  successives du tube épithélial originel
• ( branching morphogenesis )
• Le plan de lorgane (asymétrie, nombre de troncs
  bronchiques et de lobes) est
• caractéristique de lespèce et génétiquement
  déterminé

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Les étapes du développement pulmonaire et leur
chronologie
Période de croissance normale
Maturation microvasculaire
Stade alvéolaire Septation secondaire
Stade sacculaire formation des unités
functionnelles
Stade canaliculaire formation des voies aériennes
distales
Stade pseudoglandulaire morphogenèse par
ramification de larbre aérien
Stade embryonnaire formation de lébauche
Croissance
Développement, Morphogenèse
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Stades embryonnaire et pseudogandulaire les
voies aériennes de conduction se construisent par
ramification
Les futures voies aériennes se ramifient jusquà
la bronchiole terminale A la fin de la période,
larbre aérien est complet mais ne débouche sur
aucune structure respiratoire fonctionnelle
Aspect histologique
Tubules épithéliaux disséminés dans un mésenchyme
abondant. Aspect dune glande (doù la
désignation du stade). Épithélium
indifférencié (cellules hautes, toutes
semblables).
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Stade canaliculaire les régions distales se
démarquent des voies aériennes, lépithélium se
différencie
Les canaux alvéolaires (futures bronchioles
respiratoires) se forment, la vascularisation de
lorgane progresse considérablement, à la fin de
la période apparaissent les toutes premières
barrières alvéolocapillaires cest la limite
absolue de viabilité.
Aspect histologique
Expansion des futures espaces aériens. Début de
réduction du mésenchyme
vasculogenèse
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Stade sacculaire le poumon devient fonctionnel
Aspect histologique Poursuite de la
différenciation cellulaire. Accroissement
considérable des futurs espaces aériens et
réduction massive du mésenchyme.
Les dernières générations de branchements
forment les sacs alvéolaires (encore non
subdivisés en alvéoles)
Chez lhomme, cest létat de la majeure partie
du poumon au moment de la naissance
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Stade alvéolaire La subdivision des sacs
alvéolaires par septation secondaire donne
naissance aux alvéoles définitives ?
accroissement considérable de la surface
déchanges

• des dépôts délastine
• se forment dans
• lépaisseur des
• septa primaires
• des crêtes apparaissent
• à leur niveau
• les crêtes sallongent et
• donnent naissance aux septa
• secondaires qui subdivisent
• les sacs alvéolaires

• Chez lhomme,
• le processus
• commence in utero,
• mais la majeure partie
• des alvéoles se forme
• après la naissance
• naissance à terme 20
• à 50 millions dalvéoles
• adulte environ 300
• millions dalvéoles

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Remaniements vasculaires au cours du développement
stade pseudo- glandulaire
stade canaliculaire
stade sacculaire
stade alvéolaire
18
Spécificité tissulaire pulmonaire, rôle des
facteurs de transcription
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Détermination du territoire pulmonaire

• Intestin antérieur ? diverticule thyroïdien,
  diverticule respiratoire (trachée, bronches,
  poumon), appareil digestif (pharynx, œsophage,
  estomac / début du duodénum / foie, pancréas).
• Le poumon se développe dans un territoire
  endodermique qui co-exprime les facteurs de
  transcription TTF1, Foxa1 et Foxa2

• THYROID TRANSCRIPTION FACTOR (TTF-1)
• Facteur de transcription à domaine de liaison à
  lADN de type homéotique
• (Homéodomaine séquence conservée de 60 acides
  aminés, de structure hélice-tour-hélice,
• codée par 180 nucléotides qui constituent
  lhomeobox)
• Famille FORKHEAD BOX (Fox)
• Facteurs de transcription à domaine de liaison à
  lADN de type "winged helix"
• (Winged helix séquence conservée dune centaine
  dacides aminés dérivée du motif homéotique)

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Facteurs de transcription indispensables au
développement pulmonaire
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Différenciation épithéliale rôle du mésenchyme
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Les cellules épithéliales indifférenciées sont
précocement induites et multipotentes
Les cellules sont induites elles co-expriment
(faiblement) des marqueurs pulmonaires qui se
sépareront ultérieurement entre des types
cellulaires différents.
CGRP
CC10
SP
cellule primitive (stade pseudo- glandulaire)
CGRP calcitonin-gene related peptide CC10 (ou
CCSP) Clara cell secretory protein SP
surfactant proteins
Cest le mésenchyme qui est régionalisé et qui
contrôle la différenciation épithéliale
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Les fibroblast growth factors 1 et 7 contrôlent
la différenciation du pneumocyte II
FGF1 produit par diverses cellules FGF7 produit
seulement par mésenchyme, récepteurs épithéliaux

• Épithélium trachéal de fœtus de rat cultivé en
  absence de mésenchyme

fond clair
fond noir
Milieu de culture complexe (nombreux additifs)
On retire FGF-1 du milieu
On retire FGF-7 du milieu
fond clair
fond noir
On retire à la fois - FGF-1 - FGF-7
Hybridation in situ SP-C (marqueur pneumocyte II)
Hybridation in situ CC-10 (marqueur bronchiolaire)
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Lignages cellulaires épithéliaux

• Deux lignages principaux voies de conduction
  et alvéoles
• Pas de cellules souches indifférenciées dans
  lépithélium pulmonaire
• les cellules basales et sécrétrices sont
  capables de proliférer et de se
• transdifférencier en cellules en
  différenciation terminale

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Le poumon fœtal sécrète un liquide qui joue un
rôle essentiel dans le développement
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Vie fœtale Sécrétion

• Lépithélium pulmonaire fœtal
• sécrète des ions Cl- qui entraînent
• une sécrétion de liquide.
• Les futures espaces aériens sont
• remplis dun liquide qui exerce une
• tension sur le tissu.
• Cette tension est nécessaire au
• développement. Le déficit en liquide
• (oligoamnios, drainage) entraîne
• hypoplasie et retard de maturité.
• Locclusion trachéale (rétention du
• liquide) induit croissance du poumon
• et différenciation des pneumocytes I

27
Aspect pathologiques du développement pulmonaire
28
Principales pathologies du développement
pulmonaire

• Origine ante-natale
• Hypoplasies pulmonaires dorigines diverses
• (dont hernie diaphragmatique congénitale)
• Emphysème lobaire congénital et kystes
  adénomatoïdes
• Origine postnatale
• Maladie des Membranes Hyalines (MMH), ou
  Syndrome de Détresse
• Respiratoire néonatale (aiguë)
• Dysplasie bronchopulmonaire (DBP) du prématuré
  (chronique)

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Principales pathologies du développement
pulmonaire

• Origine ante-natale
• Hypoplasies pulmonaires dorigines diverses
• (dont hernie diaphragmatique congénitale)
• Emphysème lobaire congénital et kystes
  adénomatoïdes
• Origine postnatale
• Maladie des Membranes Hyalines (MMH), ou
  Syndrome de Détresse
• Respiratoire néonatale (aiguë)
• Dysplasie bronchopulmonaire (DBP) du prématuré
  (chronique)

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La Maladie des Membranes Hyalines une
pathologie due au déficit en surfactant pulmonaire

• Anomalies fonctionnelles pulmonaires
• Capacité résiduelle fonctionnelle réduite
• Compliance pulmonaire (distensibilité) réduite
• Faible volume courant
• Espace mort augmenté

• Caractéristiques anatomo-pathologiques
• Collapsus alvéolaire (atélectasie)
• Dépôts de fibrine daspect vitreux dans
• les espaces alvéolaires (membranes hyalines)

Avery M.E., and Mead J. (1959). Surface
properties in relation to atelectasis and hyaline
membrane disease. Am. J. Dis. Child. 97 517-523.
1ère mise en évidence du rôle du déficit en
surfactant dans létiologie
Causes prématurité, asphyxie périnatale,
naissance par césarienne sans travail, diabète
maternel, cause génétique
(déficience congénitale ou polymorphisme dune
protéine du surfactant)
31
Le surfactant pulmonaire (rappels)

• qui assure
• la stabilité mécanique de lalvéole
• lhoméostasie hydrique et protéique
• une défense pré-immune contre les pathogènes

32
Ontogenèse du surfactant
Formation des inclusions lamellaires (ex. chez
le rat), relations avec le glycogène
Premières inclusions lamellaires chez lhomme
19 à 20 semaines
33
Acquisition des propriétés fonctionnelles
Naissance prématurée déficit en surfactant
surfactant immature ? Risque de détresse
respiratoire néonatale
34
Incidence de la MMH en fonction de lâge
gestationnel
Le risque devient négligeable au-delà de 36
semaines
35
Traitement de la MMH

• Traitement "symptomatique" par la ventilation
  mécanique
• avec pression positive à lexpiration (
  post-end expiratory
• pressure, PEEP) et oxygénothérapie (FiO2gt21)
• Traitement étiologique administration de
  surfactant exogène
• (surfactant synthétique, surfactant naturel
  modifié)
• Traitement préventif corticoïdes à la mère en
  cas de menace
• daccouchement prématuré (les corticoïdes
  accélèrent la
• maturation et stimulent la synthèse de tous les
  constituants
• du surfactant)

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La dysplasie bronchopulmonaire une maladie du
grand prématuré ventilé
En dépit des progrès de leur prise en charge,
certains prématurés continuent de développer une
maladie pulmonaire chronique la DBP
Facteurs intrinsèques poumons immatures
susceptibilité génétique?
Facteurs extrinsèques (agressions)
37
Lincidence de la dysplasie bronchopulmonaireest
proportionnelle à la prématurité
Stade
canaliculaire
sacculaire
alvéolaire
Terme théorique
36 SA
24 SA
Prématurité 50 000 naissances / an
Dysplasie bronchopulmonaire
Risque élevé jusquà 32 semaines grande
prématurité
(Persistance FiO2 gt 21 à 36 SA)
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La dysplasie bronchopulmonaire une
physiopathologie qui a fortement évolué
Prématurité
Évolution favorable sans DBP
 Ère pré-surfactant  (avant 1990)

• "ancienne" DBP
• lésions bronchiques
• fibrose étendue
• troubles de lalvéolisation
• (septation, microvaisseaux)

39
(No Transcript)