Fibrilaciуn auricular Contexto terapйutico

1
Fibrilación auricular Contexto terapéutico

• Manolo Cárdenas
• Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
• Francesc Puigventós
• Hospital Universitario Son Dureta.
• Palma de Mallorca
• 4 de Mayo de 2010

8º Curso Evaluación y Selección de
Medicamentos Palma de Mallorca 4, 5, 6 y 7 de
Mayo 2010
2
Fibrilación auricular (FA)

• Es una taquiarritmia cardíaca
• Gran actividad eléctrica a nivel auricular
• Activación auricular desorganizada, sin
  coordinación en la sístole auricular, y el
  llenado ventricular es inefectivo
• El ritmo irregular que se produce puede llegar a
  tener una frecuencia de 160-180 latidos por
  minuto (lpm)

3
Clasificación de la FA
4
Fibrilación auricular (FA)

• La FA es la forma más frecuente de arritmia1
• La prevalencia de la FA es mayor en hombres y
  aumenta con la edad
• Aumenta desde un 0,5 a los 50-59 años hasta un
  9 a los 80-89 años
• En 2007, había 6,3 millones de personas en
  EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia
  y el Reino Unido diagnosticadas de FA2
• Debido al envejecimiento de la población, se
  espera que esta cifra se duplique en 30 años3

1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation
20041101042-1046. 2. Decision Resources. Atrial
Fibrillation Report. Diciembre de 2008. 3. Go
AS, et al. JAMA 20012852370-2375.
5
La prevalencia de la FA aumenta con la edad
Prevalencia de la FA ()
Población general
gt 60 años
gt 80 años
Edad
1. Go AS, et al. JAMA 20012852370-2375.
6
(No Transcript)
7
Pronóstico de la FA

• La FA se asocia a un estado protrombótico
• El riesgo de ictus aumenta 5 veces
• El riesgo de ictus es el mismo en pacientes con
  FA con independencia de si tienen FA paroxística
  o sostenida
• El ictus cardioembólico conlleva una mortalidad a
  los 30 días del 25
• Los ictus relacionados con la FA tienden a ser
  especialmente graves e incapacitantes y la mitad
  de los pacientes muere en el plazo de 1 año

8
Gravedad del ictus en pacientes con FA
Efecto del primer ictus isquémico en pacientes
con FA (n 597)1
de pacientes
Incapacitante
Mortal
1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009 40235-240
9
Niveles de riesgo embólico

• La fibrilación aumenta notablemente la
  probabilidad de tromboembolia, pero no todos los
  pacientes con FA tienen un riesgo significativo.
• Alto ACV previo, valvulopatía reumática mitral,
  válvulas cardíacas.
• Medio edad superior a 75 años, HTA, fallo
  cardíaco, diabetes mellitus, disfunción sistólica
  con FE lt35.
• Bajo sexo femenino, edad de 65 a 74 años,
  enfermedad coronaria, tirotoxicosis.
• Basal Los pacientes con fibrilación auricular
  solitaria y edad menor a 60 años, no tienen un
  riesgo que justifique una actuación.

10
Estratificación del riesgo trombótico para FA

• Criterios de riesgo CHADS2
• (JAMA 2001 285 2864-70)
• - AIT, ACVA ó embolismo sistémico previo 2
• - ICC silente o disfunción ventricular
  moderada/severa 1
• - HTA 1
• - Edad gt75 años 1
• - DM 1

Mayor beneficio absoluto de tto si alto
riesgo 0-1 puntos AAS 2-3 puntos AAS o ACO gt3
puntos ACO
11
El ictus relacionado con la FA puede prevenirse
Efecto de los AVK frente a placebo
Muerte
Ictus

• 2 de cada 3 ictus debidos a la FA pueden
  prevenirse con un tratamiento anticoagulante
  apropiado con un antagonista de la vitamina K
  (INR 2-3)1

67
26
1. Hart RG et al. Ann Intern Med.
2007146857-867 2. Fuster V, et al. JACC. 2006
48 854-906
12
(No Transcript)
13
El ictus relacionado con la FA puede prevenirse

• El tratamiento se estratifica en función del
  riesgo de ictus
• La aspirina reduce el riesgo de ictus en un
  22-36.
• Los anticoagulantes orales antagonistas de la
  vitamina K (AVK) en un 65-68 comparado con
  placebo y en un 32-47 comparado con aspirina, a
  expensas de un incremento de las hemorragias
  (Lafuente 2010).
• Aspirina es adecuada en
• a) pacientes con bajo riesgo de ictus (lt 75 años
  sin antecedente de tromboembolismo, ni factores
  de riesgo como hipertensión, diabetes o
  insuficiencia cardiaca).
• Los AVK se recomiendan en pacientes con riesgo
  alto o moderado de ictus
• (a) estenosis mitral o prótesis valvular
  cardiaca
• (b) antecedentes de ictus o embolismo sistémico y
  
• (c) dos o más factores de riesgo tromboembólico.
• En los pacientes con riesgo intermedio o bajo de
  ictus, tanto la aspirina como los AVK son
  razonables y se debe elegir según características
  del paciente (Lafuente 2010).

14
Fibrilación auricular (FA)
15
Estratificación del riesgo de ictus y
tromboprofilaxis
16
AVK Warfarina o Acenocumarol?

• El AVK más empleado en nuestro medio es
  acenocumarol.
• Apenas existan estudios comparativos entre la
  warfarina y el acenocumarol y la mayoría de los
  ensayos clínicos tanto en prevención primaria
  como secundaria se hayan hecho con la warfarina,
  extrapolándose los resultados al acenocumarol
• La farmacocinética del acenocumarol y la
  warfarina es bastante similar, diferenciándose en
  la semivida eliminación, que es mayor para la
  warfarina, que condiciona que tras la suspensión
  del tratamiento la duración del efecto
  anticoagulante sea mayor.
• El efecto anticoagulante máximo para el
  acenocumarol y la warfarina se alcanza al cabo de
  1,5-3 días. La duración del efecto anticoagulante
  tras la suspensión del tratamiento es de 2 días
  para el acenocumarol y de 2-5 días para la
  warfarina.
• Estas diferencias en la farmacocinética hacen que
  la warfarina sea más lenta en su inicio de acción
  que el acenocumarol y que, al interrumpir el
  medicamento, su efecto se prolongue más en el
  tiempo, lo que podría ser importante en caso de
  pacientes con mala adherencia al tratamiento.

17
Tiempo de protrombina (TP)

• El TP mide cuanto tiempo tarda en formarse un
  coágulo en una muestra de sangre
• Debido a que los reactivos empleados varían según
  los laboratorios los valores normales también
  fluctuarán.
• Para normalizar los resultados
  internacionalmente, un comité de la OMS
  desarrolló y recomendó el uso del INR junto al
  TP, en aquellos pacientes que están bajo
  tratamiento anticoagulante con AVK
• Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante
  deberían tener un INR entre 2.0 y 3.0 para cubrir
  las necesidades anticoagulantes básicas

18
Intervalo terapéutico limitado con AVK
INR objetivo (2,0-3,0)
Ictus isquémico
Hemorragia intracraneal
80
El efecto anticoagulante de los antagonistas de
la vitamina K se optimiza al mantener las dosis
terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado
60
Episodios / 1000 años-paciente
40
20
0
lt 1,5
1,5-1,9
2,0-2,5
2,6-3,0
3,1-3,5
3,6-4,0
4,1-4,5
gt 4,5
Índice internacional normalizado (INR)
19
Limitaciones del tratamiento con AVK
Respuesta impredecible
Ajustes frecuentes de la dosis
El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones
que dificultan su uso en la práctica
Intervalo terapéutico limitado (intervalo INR de
2-3)
Diversas interacciones entre el fármaco y los
alimentos
Monitorización rutinaria de la coagulación
Diversas interacciones farmacológicas
Lentitud en el inicio/finalización de la acción
Incumplimiento terapéutico
1. Ansell J, et al. Chest 2008133160S-198S
2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card
Electrophysiol 2008 22129-137 Nutescu EA, et
al. Cardiol Clin 2008 26169-187.
20
Tratamiento de la FA en la práctica
clínicaprescripción de antagonistas de la
vitamina K
Sin anticoagulación
Antagonistas de la vitamina K
n 23.657 Cohorte de Medicare, EE.UU.
Birman-Deych E, et al. Stroke 2006 37 1070
n 5.333 Estudio EuroHeart Nieuwlaat R, et al.
Eur Heart J 2005 29 1181
n 624 Cohorte de HURS Córdoba Ruiz-Ortiz M, et
al. Rev Esp Cardiol 2006 59 868-95
21
Tratamiento de la FA en la práctica
clínicaprescripción de antagonistas de la
vitamina K
22
Tratamiento de la FA en la práctica
clínicaprescripción de antagonistas de la
vitamina K
n1137. Sin ACO296 (26) Contraindicación 136
(46) Ausencia FR 55 (19) Negativa del
paciente 51 (17) Decisión si FR1 54 (18)
23
Tratamiento de la FA en la práctica
clínicaprescripción de antagonistas de la
vitamina K

• Cada vez es mayor el de pacientes que se trata
  con ACO, pero existe en nuestro medio en torno a
  un 25-30 de pacientes con FA que no se
  anticoagula
• Cerca del 50 de éste, se debe a motivos de
  contraindicación, motivado mayoritariamente por
  riesgo de incumplimiento (62).
• Esta población supone un 30 del total que no se
  anticoagula, que a su vez supone que un 7.5-10
  del total de pacientes con FA no se anticoagula
  teniendo requisitios de riesgo para ello.

24
Tratamiento de la FA en la práctica
clínicaprescripción de antagonistas de la
vitamina K
25
Tratamiento de la FA en la práctica
clínicaprescripción de antagonistas de la
vitamina K
26
Nuevos anticoagulantes orales en prevención de
ictus en pacientes con FA
Inhibidor anti Xa
Rivaroxabán
Inhibidor directo de la trombina
Dabigatrán
27
Dabigatrán
28
Ensayo RE-LY?
Evaluación aleatorizada del tratamiento
anticoagulante a largo plazo
Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113
pacientes con fibrilación auricular y riesgo de
sufrir ictus
29
Variables de eficacia y seguridad

• Variable principal de eficacia
• Ictus o embolismo sistémico
• Variables secundarias de eficacia
• Ictus
• Embolismo sistémico
• Muerte
• Otras
• Infarto de miocardio
• Embolismo pulmonar
• Ataque isquémico transitorio
• Hospitazlización
• Variable principal de seguridad
• Hemorragia mayor

30
Análisis estadístico

• Ensayo de no inferioridad de ambas dosis de
  dabigatrán vs warfarina
• ? 1,46
• Si se comprube la no inferioridad se realiza de
  superioridad
• Análisis por intención de tratar

31
Ensayo RE-LY Resultados de eficacia
32
Criterios para el posicionamiento terapéutico de
un medicamento
33
Dabigatrán en FA

• Hoy
• Búsqueda de información
• Mañana
• Extracción de resultados
• Validez interna y externa

34
(No Transcript)
35

• DABIGATRÁN
• Prevención de tromboembolismo en cirugía electiva
  de sustitución de prótesis de rodilla y de cadera
• Contexto terapéutico

36
(No Transcript)
37
Natural history of postoperative DVT
4
92 normal
9
132 postoperative patients
26
40
Kakkar VV, et al. Lancet. 19692230-232.
38
TVP. Profilaxis en el paciente quirúrgico

• Mayor riesgo en cirugía ortopédica, (rodilla y
  cadera), seguido de cirugía mayor abdominal y
  pélvica.
• El riesgo se prolonga durante las primeras
  semanas tras el alta hospitalaria, si persisten
  los factores de riesgo, en especial la
  inmovilidad.
• El riesgo se estratifica en muy alto, alto,
  moderado y bajo, según características del
  paciente y procedimiento quirúrgico
• Riesgo bajo deambulación precoz.
• Riesgo moderado deambulación precoz HBPM dosis
  bajas.
• Riesgo alto muy alto deambulación precoz, HBPM
  a dosis altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o
  fondaparinux.

39
Reduction in Asymptomatic DVT and Fatal PE
RR67
RR68
60.5
1.9
Control
Frequency of PE ()
UFH
Prevalence of Proximal DVT ()
20.3
0.6
Collins R, et al. N Engl J Med.
19883181162-1173.
Asymptomatic DVT
Fatal PE
40
Diferencias transatlánticas en la pauta de
profilaxis con enoxaparina

• Las dos pautas transatlánticas de enoxaparina
  nunca han sido comparadas directamente en cirugía
  de rodilla.
• Un ensayo comparativo directo en artoplastia de
  cadera de ambas pautas mostró una diferencia de
  14 vs 11 , favor de la pauta americana que
  no llegaba a ser significativa por muy poco.
  Parece que la pauta americana podría ser superior
  a la europea.

41

• Algunas consideraciones

42
1 DURACION OPTIMA PROFILAXIS

• Depende del periodo de riesgo
• Una vez que el paciente camina y no existen otros
  factores de riesgo, puede retirarse la
  profilaxis.
• Debido a la alta incidencia de TEV en el 1º
  mes, hay ensayos que recomiendan su uso 21-35
  días tras cirugía de cadera, rodilla.

43
Nuevos anticoagulantes orales
Duración de la profilaxis ? controversias
Rodilla -Ficha Técnica Dabi 10 días en
total -Ficha Técnica Riva 2 semanas ACCP 2008
Más de 10 días y hasta 5 semanas SECOT
2009 4 6 semanas NICE 2007
10-14 días NICE draftt 2009 10-14 días Uptodate
2009 7-10 días
Cadera Ficha Técnica Dabi 4-5 semanas en
total Ficha Técnica Riva 4 semanas ACCP 2008
Más de 10 días y hasta 5 semanas SECOT
2009 4-6 semanas NICE 2007
4-5 semanas NICE draftt 2009 4-5
semanas Uptodate 2009 4-5 semanas
NICE 2007 THR VTE prophylaxis after surgery
and continue for 2835 days. TKR VTE
prophylaxis after surgery and continue for 1014
days.
44
2 Nuevos ACO Dabigatrán y Rivaroxabán
cirugía ortopédica electiva cadera, rodilla

• Con dabigatrán se dispone de tres ensayos
  clínicos publicados, en los que han participado
  8.000 pacientes.
• En dos de ellos la dosis de enoxaparina empleada
  como control es de 40 mg/día
• Ensayo RE-NOVATE realizado en pacientes con
  prótesis de cadera
• Ensayo RE-MODE, en rodilla.
• Ensayo RE-MOBILIZE, en el que dabigatrán se
  compara con la pauta americana de enoxaparina
  30 mg/12h

• Con rivaroxabán se dispone de cuatro ensayos
  en que han participado unos 11.000 pacientes,
  tres de ellos con duración de tratamiento
  similares en ambos brazos, en los que se compara
  con enoxaparina 40 mg/día.
• Ensayo RECORD-1 realizado en artroplastia de
  cadera,
• Ensayo RECORD-3 en rodilla
• Se dispone además del estudio RECORD-4 que
  compara rivaroxabán una vez al día con
  enoxaparina 30 mg/12h. (Ensayo RECORD-2 se
  realizó con diferente duración en cada brazo,no
  se considera)

45
Recomendaciones NICE
46
3 Variables de eficacia empleadas en los Ensayos
Clínicos sbre prevención del tromboembolismo en
cirugía

• VARIABLE PRINCIPAL
• Tromboembolismo venoso (TEV) total, compuesta de
  
• TEV proximal asintomático por venografía
• TEV distal asintomático por venografía
• Tromboembolismo Venoso profundo (TVP) sintomático
  confirmado por eco, venografía o autopsia
• Embolismo Pulmonar (EP) confirmado no mortal
• Mortalidad no asociada a TEV durante el periodo
  de tratamiento.
• VARIABLES SECUNDARIAS
• TVE major o grave
• TEV proximal
• EP
• TEV relacionado con mortalidad
• Las variables individuales desagregadas.
• TVS Tromboembolismo venoso sintomático
• TVP proximal o distal sintomático
• EP sintomática mortal o no mortal

47
Variables empleadas en los Ensayos
ClínicosEficacia Valor predictivo

• TVP ASINTOMÁTICA ? SINTOMÁTICA
• Prótesis de Cadera 38,1 2,7
• Prótesis de Rodilla 13,2 1,8
• RATIO TVP ASINTOMATICA / TVP SINTOMATICA
• Prótesis de Cadera 21
• Prótesis de Rodilla 5

Quinlan DJ, et al J Thromb Haemost 2007 51438-43
CHEST 2009 135513520
48
Dabigatrán en profilaxis

• Hoy
• Búsqueda de información
• Mañana
• Extracción de resultados
• Validez interna y externa

49
Práctica 1 Ordenar información
50
Práctica 2 Completar informe con programa madre