Immunoterapia nowotworуw w 20 minut

1
Immunoterapia nowotworów w 20 minut

• Daria Cichon

2
Wprowadzenie

• Leczenie nowotworów
• operacja
• radioterapia
• chemioterapia
• immunoterapia

• Sposoby leczenia zalezne sa od
• rodzaj nowotworu
• stan ogólny chorego
• zaawansowanie nowotworu

 


3
Kierunki rozwoju immunoterapii

• Nieswoista
• Bierna (podawanie przeciwcial)
• Czynna (szczepionki)

4
Immunoterapia nieswoista

• Pierwsze próby William B. Coley, przelom XIX i
  XX wieku celowo zakazal chorych zywymi
  bakteriami
• Brodawczak na wewnetrznej sciance pecherza
  moczowego reakcja na BCG
• Wykorzystywane sa interleukiny, interferony,
  inne adiuwanty

5
Cytokiny

• Interleukina-2
• Zaakceptowana przez FDA w leczeniu raka nerki
  (1992) i czerniaka
• Uzywana równiez w polaczeniu z szczepionkami
• Efekty uboczne objawy zblizone od grypy, wzrost
  masy ciala?, nudnosci, wymioty, zaburzenia pracy
  serca
• Interferony
• Moga spowolnic wzrost nowotworu i angiogeneze,
  spowodowac wzrost produkcji antygenów
• INF-alfa uzywany jest w terapii bialaczki,
  lymfomy, raka nerek, melanomy, sarkomy
• Efekty uboczne drgawki, goraczka, ból glowy,
  zmeczenie, nudnosci, spadek ilosci bialych
  krwinek, wysypka, dlugie stosowanie moze
  prowadzic do uszkodzenia nerwów

6
Inne adjuwanty

• Levamisol aktywuje limfocyty, stosowany w
  nowotworach jelita grubego
• BCG nowotwory pecherza
• IFA testowany ze szczepionkami
• QS-21 (ekstrakt roslinny) szczepionki
  (melanoma)
• DETOX
• DNP jego zaleta jest rozmiar

7
Immunoterapia swoista - bierna

• Wykorzystanie przeciwcial do aktywacji ukladu
  odporonosci lub blokowania receptorów (Herpectin)
• Przez lata znajdowano antygeny nowotworowe
  niestety nieprawdziwe (reakcje na MHC)
• Na komórkach nowotworowych wystepuja liczne
  antygeny, ale to samo dotyczy komórek zdrowych.
  Mozna jednak wykorzystywac fakt, ze
• Antygeny w zdrowych tkankach moga byc niedostepne
  dla krazacych we krwi przeciwcial
• Komórki nowotworowe moga miec takich antygenów
  wiecej
• Uszkodzenia komórek normalnych moga byc
  naprawione
• Przeciwciala moga tez neutralizowac inne,
  niezbedne do wzrostu nowotworu komórki i
  czasteczki

8
Terapie zaakceptowane przez FDA
9
Srodki przenoszone przez przeciwciala

• Radioaktywne izotopy (RIT)
• Toksyny (np. rycyna, kalchimycyna, toksyny
  bakteryjne, np. DT, PE40)
• Srodki chemioterapeutyczne (etap badan)
• Enzymy
• Leki genetyczne
• Czasteczki odczynu zapalnego
• Komórki ukladu odpornosciowego

10
Szczepionki - poczatki

• Pierwsze próby podawanie napromieniowanych
  komórek nowotworowych (takze od innych pacjentów)
• Limfocyty T pochodzace od immunizowanej myszy
  potrafia przeniesc odpornosc na zdrowe myszy tej
  samej rasy (i zabijac komórki w hodowli)

11
Co moze sluzyc jako szczepionka?

• Cale komórki nowotworowe
• Peptydy
• Bialka
• Komórki dendrytyczne
• Gangliozydy
• Bialka szoku termicznego
• Wektory bakteryjne i wirusowe
• Kwasy nukleinowe

12
Szczepionki z komórek nowotworowych

• Uzywa sie komórek pobranych podczas operacji (lub
  fuzji takich komórek z komórkami dendrytycznymi)
• Pozwala to na pelniejsze pobudzenie ukladu
  odpornosci (nie znamy wszystkich antygenów)
• Autologiczne
• Trudne do tworzenia i drogie
• Moga tracic efektywnosc na skutek zmiennosci
  komórek nowotworowych
• Liczba komórek moze nie wystarczyc do stworzenia
  szczepionki
• Wlasne komórki moga nie wywolywac silnej
  odpowiedzi moga byc modyfikowane
• Allogeniczne uzywa sie mieszany komórek od
  róznych pacjentów
• Trwaja badania nad skonstruowaniem
  szczepionek przeciwko czerniakowi, rakowi nerki,
  piersi, jajnika, jelita grubego, pluc i bialaczce

13
Szczepionki z komórek dendrytycznych

• Sa specyficzne i musza byc robione indywidualnie
  dla kazdego pacjenta
• Izoluje sie komórki z krwi pacjenta i namnaza
• Przeprowadza sie ekspozycje na
  antygen, modyfikuje komórki
  genetycznie lub fuzjuje z komórkami
  nowotworowymi
• Zwraca zmodyfikowane komórki
  wlascicielowi

Przewidywane uzycie takich szczepionek rak
nerki, jelita grubego, pluc, czerniak...
14
Szczepionki z antygenów

• Nie sa specyficzne latwiej je uzyskac
• Moga byc skierowane przeciwko jednemu lub kilku
  nowotworom
• Prowadzone sa badania nad uzyciem ich przeciwko
  rakowi piersi, jelita grubego, jajnika, trzustki,
  czerniakowi

15
Szczepionki z DNA

• Szczepionki przynosza czesto krótkotrwaly efekt
• Rozwiazaniem moze okazac sie zmodyfikowanie
  komórek, tak, aby stale produkowaly okreslone
  antygeny
• Trwaja badania nad wykorzystaniem takich
  szczepionek w leczeniu czerniaka, bialaczki,
  raka glowy i szyi.

16
Inne sposoby immunoterapii czynnej

• Z wykorzystaniem komórek LAK (lymphokine-Activated
  Killer), produkowanych poprzez traktowanie
  limfocytów T IL-2
• Z wykorzystaniem TILs (Tumor-Infiltrating
  Lymphocyte) i IL-2
• W NCI przeprowadzono badania z wykorzystaniem TIL
  u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem
  zmniejszenie rozmiarów nowotworu u 6 z 13
  pacjentów
• gtgtgtgtgt

17
Wykorzystanie HSP

• gp96 (III faza badan) - moze byc wiazane przez
  receptor a2-makroglobuliny CD91 znajdujacy sie na
  powierzchni profesjonalnych komórek
  prezentujacych antygen (APCs)

18
Im wczesniej, tym lepiej

• Zabiegi prewencyjne lub szczepienia czesto sa
  skuteczne tylko we wczesnym okresie po
  wszczepieniu zwierzeciu nowotworu
• Nowotwór i otaczajace tkanki moga zyskac zdolnosc
  produkcji czynników immunosupresyjnych
• TGF-beta hamuje stymulacje limfocytów T
• Komórki bialaczki produkuja substancje hamujace
  dojrzewanie tymocytów w grasicy
• Masa guza moze przyrastac nieproporcjonalnie
  szybko w porównaniu z przyrostem limfocytów T
• Komórki nowotworowe moga miec niewydolny uklad
  przygotowania antygenu w proteosomach lub
  utrudniona jego prezentacje (uposledzenie funkcji
  MHC klasy I)

19
czerniak

• IFN-alfa i IL-2 oraz BCG (ale ze szczepionkami
  lub inna trapia)
• Szczepionki nie sa jeszcze zaakceptowane, ale
  badania wskazuja, ze powoduja one
  zmniejszenie nowotworu
• Uzycie poliwalentnej szczepionki spowodowalo
  remisje (miesiac do kilku lat) u przynajmniej 1
  na 8 pacjentów
• Obiecujace sa tez badania z uzyciem TILs

20
rak nerki

• Polaczenie IL-2, INF-alfa i chemioterapii
• Szczepionka z calych komórek powoduja
  zmniejszenie guzów u niewielkiej grupy chorych z
  zaawansowana choroba
• Badania nad wykorzystaniem
• Badania nad szczepionkami DNA, które wprowadzaja
  do komórek nowotworowych gen cytokin oraz TILs

21
bialaczka, chloniak, szpiczak

• Czesto uzywany jest INF-alfa (sam lub w
  polaczeniu z chemioterapia)
• Rituxan pierwsze zaakceptowane przez FDA
  przeciwcialo (listopad 1997)
• Zevalin pierwsze radioaktywne przeciwcialo
  zaakceptowane przez FDA (2002)
• Bexxar 2003

22
rak piersi

• Herceptin zaakceptowany w terapii kobiet
  z zaawansowana choroba i o zwiekszonej ilosci
  receptorów HER2
• Interferony i interleukiny w polaczeniu z
  innymi rodzajami immunoterapii
• Szczepionki autologiczne przyniosly poprawe u
  czesci pacjentek w poczatkowym stadium choroby
  badania trwaja
• W szczepionkach z antygeny stosuje sie fragmenty
  receptora HRE2

23
rak prostaty

• Badania koncentruja sie na tworzeniu szczepionki
  z wykorzystaniem PSA i PSMA
• Szczepionka DNA badania kliniczne
• Uzywane sa równiez przeciwciala monoklonalne i
  cytokiny

24
rak jelita grubego

• Cetuxiab przeciw EGFR
  chemioterapia akceptacja FDA
  w przypadku
  zaawansowanej choroby
• Avastin przeciw VEGF.
  Z chemioterapia przedluzal
  zycie srednio o 5 miesiecy
• Levamisol jest czesto uzywany z innymi metodami
• Badania z wykorzystaniem szczepionek z komórek
  nie daja dowodów na przedluzenie zycia
• MAbs 17-1A przedluzaja okres remisji i zycia po
  operacji (wczesne badania)

25
rak jajnika

• Wykazano, ze iniekcje IL-2 przedluzaja okres
  remisji po operacji
• Herceptin- efekt u okolo 20 kobiet
• RIT przynosi dobre efekty
• Trwaja badania nad szczepionka z antygenów

26
Dziekuje za uwage
27
Antygeny nowotworowe

• Antygeny zwiazane z nowotworem (tumor associated
  antigens TAA) nie maja charakteru antygenów
  swoistych
• Swoiste antygeny nowotworowe (tumor specific
  antigens TSA) wykryte u zwierzat po indukcji
  nowotworu
• Mozna je podzielic na
• Powszechnie wystepujace
• Róznicowania obecne takze na komórkach, z
  których wywodzi sie nowotwór
• Wspólne (nowotwór/jadro) wystepuja równiez na
  komórkach jadra i lozyska
• Swoiste dla nowotworu, np. zmutowane bialka Ras,
  epitety w miejscu polaczenia Bcr-Ab, ? -
  katenina, kaspaza 8
• 
  powrótlt
  

28
Przeciwciala moga tez neutralizowac inne,
niezbedne do wzrostu nowotworu komórki i
czasteczki

• Czynniki wzrostu, zapobiegajac rozrostowi guza
• Podscielisko tkanke laczna znajdujaca sie
  pomiedzy komórkami nowotworu i stanowiaca do 60
  guza
• Antygen FAP-alfa na podscielisku i naczyniach
  krwionosnych guza
• 
  powrótlt

29
Przeciwciala wiaza sie z

• Rituxan CD20 na limfocytach B
• Herceptin HER2, w duzej ilosci na komórkach
  raka piersi (stosowany w zaawansowanych
  przypadkach)
• Campath CD52 na limfocytach B i T, stosowany u
  pacjentów po chemioterapii
• Erbitux EGFR, który wystepuje na wielu
  komórkach nowotworowych, stosowany z
  chemioterapia w zaawansowanym raku jelita
  grubego
• Avastin VEGF
• RIT OncoScint (rak jajnika i jelita grubego),
• ProstaScint, Zevalin, Rituxant
• 
  powrótlt

30
Immunotoksyny

• Problemy
• Powinny byc wprowadzane tylko do komórek
  nowotworowych
• Rozmiar ogranicza penetracje do tkanek czesto
  uzywa sie tylko fragmentów przeciwcial i malych
  toksyn
• Zastosowanie
• Mylotagr zawiera kalchimycyne, skierowany
  przeciwko CD33 na limfocytach B
• BL22 (faza badan) stosowany u chorych na
  bialaczke, u 2/3 pacjentów wyleczenie

powrótlt
! Stosowane sa równiez toksyny przylaczone do
czynników wzrostu
31
Immunoterapia adoptywna

• Pobudzenie limfocytów T przez kontakt z antygenem
  lub komórkami nowotworowymi a nastepnie podanie
  ich choremu
• Chory jest dawca i biorca
• Wstrzykujac limfocyty od zdrowego dawcy (razem z
  lekami immunosupresyjnymi) mozna uzyskac remisje
  chloniaków
• Moze tez zapobiegac zakazeniom po leczeniu
  immunosupresyjnym

powrótlt