ADME

1
ADME
2
Absorção de fármacos

• Os fármacos devem atravessar as membranas
  biológicas para serem absorvidos.
• Os fármacos penetram as membranas biológicas por
  dois modos
• Difusão passiva.
• Mecanismos de transporte especializados
  (transporte ativo e difusão facilitada).

3
Absorção
4
Difusão passiva

• Dirigida pelo gradiente de concentração.
• Segue a primeira lei de difusão de Fick
• Absorção gastrintestinal cinética de primeira
  ordem.
• Coeficiente de partição caso da eritromicina
  (influência na formulação).
• Poros aquosos da membrana.
• Grau de ionização membranas celulares são mais
  permeáveis às formas não-ionizadas (ver tabela).

- dc P(C1 C2) dt

- dc PC1 dt
5
Difusão passiva
6
Mecanismos de transporte especializado

• Moléculas muito insolúveis em lípides ou muito
  grandes para fluir ou filtrar pelos poros.
• Especificidade carreador-fármaco.
• Transporte ativo contra gradiente de conc. (ex.
  açúcares e aa no TGI, vitaminas, metildopa,
  5-fluorouracil etc.).

7
Importância na cinética de absorção
8
Fatores físico-químicos do fármaco

• Área superficial.
• Forma cristalina ou amorfa.
• Tamanho de partícula.
• Sais.
• Estado de hidratação.
• Interação fármaco-organismo biológico.

9
Vias de administração
10
Destino do fármaco
Drug in dosage form
Release
Pharmacologic effect
Drug particles in body fluids
Dissolution
Degradation
Drug in solution
Peripheral Tissues
GI
Absorption
Distribution
Liver
Central Compartment
Free ? Bound
Excretion
11
Metabolismo do fármaco (biotransformação)

• Pró-fármacos.

12
Liberação modificada de fármacos

• Expectativas da ação de um fármaco no organismo.
• Liberação modificada de fármacos.
• Classificação dos sistemas de liberação
  modificada.
• Estratégias para formulação.
• Vantagens e desvantagens.

13
Sistemas de liberação controlada

• Sistemas que mantêm algum controle temporal ou
  espacial, ou ambos, na liberação de fármacos no
  organismo.

14
Estratégias para formulação

• Modificação química do fármaco.
• Modificação da forma farmacêutica.

15
Modificação química do fármaco
16
Pró-fármacos macromoleculares
Solubilizante
Espaçador
Resíduo de vetorização
Fármaco
17
Modificação da forma farmacêutica

• Microesferas.
• Comprimidos.
• Soluções.
• Suspensões.
• Cápsulas.
• Nanopartículas.
• Lipossomas.

18
Vantagens

• Adesão do paciente.
• Redução nas variações das concentrações
  plasmáticas.
• Redução de efeitos colaterais sistêmicos e
  locais.
• Minimização da acumulação do fármaco nos tecidos
  corporais com terapia crônica.
• Esquema posológico simplificado com menor
  administração de ativo.
• Controle mais adequado da absorção do fármaco.

19
Desvantagens

• Impossibilidade da interrupção imediata da ação
  terapêutica.
• O médico perde a flexibilidade no ajuste dos
  regimes posológicos, fixados durante a concepção
  da forma farmacêutica.
• Formas de liberação prolongada são concebidas
  para uma população normal estados patológicos e
  variações interpacientes não são tidos em conta.
• Maior tamanho da maioria dos dispositivos.
• Dor e rejeição no caso de implantes.
• A produção pode envolver processos e equipamentos
  mais caros.

20
Economia

• Custo inicial maior.
• Custo médio do tratamento a longo prazo é menor.
• Diminuição com enfermagem/hospitalização.
• Menos tempo de trabalho perdido.
• Maior eficácia clínica.
• Diminuição na freqüência ou no custo de
  monitoração do paciente (incluindo visitas
  médicas).

21
Importância para o mercado farmacêutico

• Sistemas de liberação tendem a crescer mais que o
  mercado farmacêutico como um todo.
• Mercado farmacêutico para 2009 U 900 bilhões.

22
Evolução do mercado
No. of drugs 21 73
47 30 22
193

23
Tabela I Classificação dos sistemas de
liberação controlada
24
Sistemas controlados por difusão

• Os mais amplamente utilizados.
• Dois tipos básicos reservatório (barreira) e
  matricial (monolítico).
• Teoricamente, ambos controlados pela Lei de
  Difusão de Fick.
• Cineticamente, padrões mecanísticos diferentes.

25
Difusividade polimérica (Dp)

• Composição polimérica.
• Estrutura do fármaco.
• Reticulações.
• Cristalinidade do polímero.
• Excipientes.

26
Composição polimérica

• O Hidroxietilmetacrilato puro.
• ? 92,5 hidroxietilmetacrilato/ 7,5
  butilmetacrilato.

27
Composição polimérica

• Tabela II Difusividade polimérica de
  progesterona em copolímeros de hidroxietilmetacril
  atos.

28
Estrutura do fármaco

• Tabela III Difusividade polimérica em função
  da posição de grupos hidroxi em moléculas de
  progesterona.

29
Efeito do grau de reticulação

• Dp D . e
• ?
• D difusividade intrínseca
• e porosidade
• ? tortuosidade

30
Efeito do grau de reticulação

• Tabela IV Efeito do grau de reticulação na
  difusivididade polimérica em implantes
  Norgestomet.

31
Cargas

• Tabela V Efeito de carga de sílica na Dp de
  esteróides em matrizes de silicone.

32
Importância da difusividade na liberação
33
Sistemas de barreira

• Um núcleo (sólido ou solução) de fármaco é
  envolvido por um filme polimérico inchável ou
  não-inchável.
• Fator limitante difusão do fármaco através do
  polímero.
• Membranas, cápsulas, micro- e nanocápsulas,
  lipossomas.

34
Sistema de difusão de barreira idealizado.
Polímero
Fármaco
35
Controle da liberação

• Difusão controlada pela Primeira Lei de Fick
• J DK?C
• L
• O formato do dispositivo altera a equação
  esfera, cilindro ou placa.

36
Vantagem

• Facilidade para produzir cinéticas de liberação
  próximas à ordem zero.

37
Desvantagens

• Geralmente não-biodegradáveis (implantes
  necessitam de remoção cirúrgica).
• Apenas fármacos de baixa massa molar.
• Criação de orifícios com risco de liberação
  total.
• Equipamentos/processo mais caros.

38
Tipos

• Filmes poliméricos homogêneos não-porosos.
• Membranas microporosas.

39
Membranas não-porosas (homogêneas)

• Etapas básicas na liberação
• Partição entre o núcleo e a membrana.
• Difusão do fármaco em solução através da
  membrana.
• Partição para o meio aquoso.

40
Membranas porosas

• Difusão através de poros hidrossaturados.
• Partículas incorporadas são solubilizadas quando
  do contanto com o meio, criando os poros.

41
Sistemas matriciais (monolíticos)

• Fármaco uniformemente distribuído por todo o
  polímero sólido.
• Matrizes hidrofílicas absorção de água pelo
  polímero, gelificação e difusão do fármaco pelo
  gel viscoso.

42
Representação
Fármaco no polímero
43
Vantagens e desvantagens

• Facilidade de fabricação.
• Custo de produção.
• Dificuldade em atingir liberação de ordem zero.
• Solubilidades relativamente baixas de fármacos em
  polímeros apropriados limitam a quantidade total
  de fármaco que pode ser incorporada e, assim,
  limita o tempo útil de tais sistemas.

44
Sistemas osmóticos

• Alza Corporation 90 das patentes.
• Bomba osmótica de Theeuwes de 1974.
• Normalmente para fármacos bastante
  hidrossolúveis, em virtude da densidade das
  membranas.

45
Bomba osmótica de Theeuwes de 1974.
46
Sistemas biodegradáveis

• Biodegradação processo químico de quebra das
  cadeias. Agente biológico responsável pela
  degradação (enzima, microorganismo, célula).
• Bioerosão processo físico (como dissolução) e
  químico (como quebra de cadeia, reticulações ou
  grupos laterais) de esgotamento do material. Um
  polímero hidro-insolúvel torna-se hidrossolúvel
  sob condições fisiológicas.
• Bioabsorção o polímero ou seu produto de
  degradação é removido por atividade celular (como
  fagocitose).

47
Tipos de erosão (segundo Heller)

• Tipo I dissolução por degradação hidrolítica de
  reticulações de polímeros hidrossolúveis
  insolubilizados pela reticulação.

48
Tipos de erosão (segundo Heller)

• Tipo II Dissolução aquosa de polímeros
  hidrossolúveis por hidrólise, ionização ou
  protonação de um grupo pendente na cadeia.

49
Tipos de erosão (segundo Heller)

• Tipo III Quebra aleatória da cadeia de um
  polímero insolúvel produzindo oligômeros aquosos.

50
Mecanismos de erosão

• Homogêneo (ou central) causa degradação (a uma
  taxa constante) através da matriz polimérica.

51
Mecanismos de erosão

• Heterogêneo (superficial) ocorre apenas na
  superfície polimérica. Acarreta uma liberação
  mais constante.

52
Fatores que afetam a degradação

• Tg.
• Cristalinidade.
• Estabilidade química da cadeia.
• Hidrofobicidade do monômero.

53
Cinética de degradação

• Depende da posição da ligação dentro da cadeia
  e/ou do tamanho total da cadeia.
• Ligações centrais quebram preferencialmente em
  relação às das pontas.

54
Vantagens e desvantagens

• Não há necessidade de remoção cirúrgica no caso
  de implantes.
• Reposição por tecido regenerado à medida que o
  implante degrada.
• Os produtos de degradação podem ser tóxicos,
  imunogênicos ou carcinogênicos.

55
Sistemas controlados por inchamento

• Polímeros hidrofílicos absorvedores de água.
• Inchamento modifica a liberação.
• Hidrogel matriz inchável.

56
Sistemas de intumescimento
57
Mecanismo molecular

• Relaxação macromolecular (Tg).
• Difusão.
• Dependência da solubilidade do fármaco e dos
  excipientes incorporados.
• Variáveis quantidade de polímero, tamanho de
  partícula (fármaco e polímero), pressão de
  compactação, razão fármaco/polímero.
• Elemento central da liberação camada de gel
  envolvendo a matriz.

58
Cinética de liberação

• Mt K . tn
• M8

59
Top 100 (fármacos) - valor de mercado nos EUA
60
Sistemas de liberação
61
Segmentos de liberação de fármacosMercado
mundial / Crescimento ( em bilhões)
62
Lipossomas

• Vesículas fosfolipídicas.
• Introdução como sistemas de liberação de fármacos
  nos anos de 1970.
• 1999 vendas de US 250 milhões.
• Impedimento alto custo das matérias-primas
  (maior para cosméticos do que medicamentos).
• Medicamentos (DOXIL (Caelyx), Daunosomes, Ableet,
  Amphotech e AmbiSome) e cosméticos (Niosome e
  Capture).
• Maior parte da pesquisa é acadêmica.

63
Representação gráfica e auto-organização
64
Esquemas lipossomais principais

• Natural
• Viral
• Retrovirus.
• Adenovirus.
• Synthetic
• Vesicles.
• Complexes.

65
Barreiras para a liberação lipossomal in vivo

• Filtração (tamanho molecular e carga) fígado e
  baço.
• Leucócitos.
• Defesas naturais da célula (membranas).

66
Filtração

• Lipossomas pequenos neutros e positivamente
  carregados são eliminados menos rapidamente que
  os negativos.
• Interação de lipossomas negativados com proteínas
  plasmáticas pode promover rápida eliminação do
  sangue.
• Lipossomas grandes negativados são incorporados
  por monócitos sangüíneos mais eficientemente que
  os compostos de lipídeos positivados ou neutros.
• Lipossomas grandes negativados têm maior
  tendência de serem incorporados pelo pulmão que
  os positivados ou neutros.
• Lipossomas carregando um ligante específico na
  superfície tendem a ser mais rapidamente
  eliminados do sangue que os negativados.

67
Destruição celular e imunogênica
68
Avanços na área

• Os três principais avanços na área são
• Desenvolvimento de lipossomas estericamente
  estabilizados ou revestidos mimetizar a
  estrutura superficial de células sangüíneas.
• Aquisição de uma razão fármacolipídeo alta e
  estável por métodos de incorporação remotos
  direcionados por gradiente.
• Introdução de lipídeos catiônicos e lipossomas
  catiônicos para formar lipoplexos (complexos com
  proteínas e ácidos nucléicos carregados
  anionicamente).

69
Lipossomas revestidos estericamente
estabilizados

• A qtd de PEG incluída na bicamada lipídica
  diminui com o aumento na massa molar do PEG.
• Baixa rigidez da bicamada ? desestabilização da
  membrana do lipossoma ? liberação do fármaco
  encapsulado.
• Melhores condições cadeias de PEG longas e alta
  densidade superficial.
• Impedimento da opsonização pelas proteínas
  plasmáticas.
• Estrutura transiente, flexível e de mudança
  rápida dificuldade do sistema imune em modelar
  um anticorpo ao redor do sistema.
• Outros candidatos PVP, poliacrilamida.
• Polímeros protetores não deve apresentar grupos
  hidroxila (como polissacarídeos), vetores para o
  complemento C3, ou amina (como polilisina),
  vetores para C4.

70
Lipossomas revestidos estericamente
estabilizados

• Revestimento de PEG
• Aumenta a estabilidade in vivo.
• Reduz a incorporação pelo SRE.
• Baixa permeabilidade da matriz lipídica e
  composição intralipossomal aquosa selecionada
• Alta carga de fármaco.
• Encapsulação estável (para retenção do fármaco
  durante a residência).
• Diâmetro médio (100 nm)
• Grande o suficiente para carrear uma qtd razoável
  de fármaco.
• Pequeno bastante para permitir extravasamento
  eficiente através de defeitos do endotélio
  vascular em tecidos tumorais.

71
Doxil

• Principal objetivo vetorização (tumores e
  inflamações).
• DOXIL vetorização passiva.
• Lançado em 1995.
• U 100 milhões/ano, nos EUA.

72
(No Transcript)
73
Ambisome Anfotericina B lipossomal liofilizada

• Frasco ampola 10mL.
• 50 mg anfotericina.
• Lipossomas 213 mg fosfatidilcolina de soja
  hidrogenada, 52 mg colesterol, 84 mg
  distearoilfosfatidilglicerol, 0,64 mg alfa
  tocoferol.
• 900 mg sacarose, 27 mg succinato dissódico 7.H2O.
• Lipossoma com monolamela dupla.

74
Nanopartículas

• Desenvolvidas inicialmente nos anos 70.
• Incorporadas pelo fígado (mais as hidrofílicas),
  baço e outras partes do RES.
• Partículas lt 100nm (evitar o clearance).
• Revestimento com polímeros hidrofílicos (repelir
  proteínas plasmáticas).
• EPR (enhanced permeation and retention effect)
  efeito de permeação e penetração aumentada.

75
Vantagens e desvatagens

• Proteção do fármaco contra degradação in vivo.
• Estabilidade.
• Habilidade de controlar a liberação do fármaco.
• Alta eficiência de encapsulação.
• Habilidade na internacionalização celular.

• Interação não-específica com células e proteínas,
  levando à acumulação em tecidos não-específicos.

76
Revestimento com PEG

• Evitar adsorção protéica e seqüestro pelo RES.
• Retarda a depuração e reduzir a imunogenicidade
  das proteínas.
• Falta de grupos ligantes na superfície de
  carreadores PEGlados dificuldade de vetorização
  ativa.
• Redução da degradação por enzimas proteolíticas.
• Aumento no tamanho aparente do polipeptídeo ?
  redução na filtração renal ? alteração da
  biodistribuição.
• Fatores importantes
• Número de cadeias de PEG ligadas ao polipeptídeo.
• Massa molar e estrutura da cadeia de PEG.
• Localição do PEG no polipeptídeo.
• Química usada para ligar o PEG ao polipeptídeo.

77
Propriedades do PEG

• Linear mais comum.
• Solúvel em soluções aquosas e solventes
  orgânicos.
• Ligação de 2-3 moléculas de água por unidade de
  óxido de etileno.
• Pela água ligada e flexibilidade da cadeia PEG
  age como se fosse 5-10 vezes maior que uma
  proteína solúvel de massa comparável.
• Oligômeros de PEG (lt400 Da) degradação in vivo
  por álcool desidrogenase a metabólitos tóxicos.
• PEG (gt1000 Da) não-tóxico (anos de uso em
  alimentos, cosméticos e produtos farmacêuticos).
• Eliminação rápida in vivo
• lt20 Kda excreção na urina.
• gt20 Kda excreção na urina e nas fezes.
• Pouco imunogênico.

78
Química da PEGlação

• Normalmente derivatização do PEG para ligação a
  lisina ou um grupo N-terminal.
• Heterogeneidade na substituição da lisina e na MM
  do PEG necessidade de reprodutibilidade.
• Ligações estáveis
• Melhor na estocagem.
• Purificação mais fácil.
• Disponibilidade em seringas prefilled.
• Ligações mais instáveis
• Podem melhorar a atividade (facilitando a ligação
  da proteína ao seu sítio, sem impedimento direto
  ou estérico)

79
Características para liberação

• Circulação pelos menores capilares lt 5µm.
• Prevenção de efeitos de filtragem no baço lt
  200nm.
• Allen se você quiser ser invisível, pareça
  água partículas hidrofílicas ou revestimento
  das lipofílicas.

80
Avanço metodológico

• Tecnologia inicial
• PEGs pequenos (?12 Kda).
• Múltiplos PEGs por fármaco.
• Ligações instáveis.
• Baixa bioatividade.
• Pureza variável do produto.
• Adagen, Oncospar, PEG-Intron.

• PEGlação avançada
• PEGs grandes.
• Único PEG por fármaco.
• Produto estável.
• Alta bioatividade.
• Alta pureza do produto.

81
Vantagens da PEGlação

• Aumenta a solubilidade.
• Diminui a qtd de proteína para manter a eficácia
  terapêutica.
• Diminui a freqüência de doses pela menor
  eliminação.

82
Estrutura molecular do PegIntron
83
(No Transcript)
84
Clearance renal de PEG
85
Oncaspar
86
PEG-Camptotecina
87
Proteínas PEGladas no mercado
88
Revestimento polissacarídeo

• Vetorização ativa receptores específicos em
  células e tecidos.
• Propriedades antivirais, antibacterianas e
  antitumorais próprias.
• Ácido siálico revestimento de células vermelhas
  (biomimetismo).
• Propriedades mucoadesivas quitosano e ácido
  hialurônico.

89
(No Transcript)
90
Diagnóstico

• SPIO (óxido de ferro super-paramagnético)
  partículas de 150nm envoltas por uma camada de
  dextrana.
• Primeira aplicação (Endorem) agente de
  contraste em órgãos SRE.
• USPIO (óxido de ferro paramagnético
  ultra-pequeno) evita a incorporação pelo SER.
• Incorporação também por células tumorais.
• Sinerem.
• Linfografia de linfonodos hiperplásicos ou
  metastático.
• Tumores cerebrais.

91
Terapia oncológica

• Quimioterapia/radioterapia.
• Melhoria na qualidade de vida / aumento da
  expectativa com o tratamento.

92
Vetorização tumor-específica

• Ligantes com clivagem por peptidase ou ácida.
• Falta de estabilidade in vivo.
• Menor potência do fármaco quando clivado
  erradamente.
• Anticorpos monoclonais ligação a antígenos
  tumorais (1975).

93
Tratamentos para o câncer vetorizados usando
anticorpos atualmente disponíveis no mercado