Prodrogues : nature, intrts et limites

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Prodrogues nature, intérêts et limites

• TT Métabolisme groupe 9
• AMALRIC Sarah
• FALIERE Charlène

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PRODROGUES définition

• Les prodrogues sont des composés destinés à
  lusage thérapeutique nécessitant une
  biotransformation, après administration à un
  organisme, pour exercer un effet pharmacologique
• Modification des propriétés pharmacocinétiques de
  la molécule
• Propriétés pharmacodynamiques intrinsèques
  inchangées

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Utilité

• Passage de la formule liquide à la forme comprimé
  ou inversement
• Résistance au milieu stomacal, aux enzymes
  hépatiques
• Passage de la barrière intestinale, cutanée ou
  hématoencéphalique
• Obtention dun effet retard
• Masquant une odeur ou une saveur

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Métabolisme des prodrogues

• 3 enzymes entrent en jeu
• - le cytochrome P 450
• - les hydrolases
• - les estérases

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Le cytochrome P450

• METABOLISME
• Famille diso-enzymes
• Réaction de phase I dans la
• biotransformation des xénobiotiques
• Changement du degré doxydoréduction du fer à
  lorigine des biotransformations catalysées par
  l enzyme

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Le cytochrome P450
Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament
par le cytochrome P-450 .
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Le cytochrome P450

• Exemple de prodrogue le cyclophosphamide
• médicament utilisé comme anticancéreux
• Agent alkylant capable de dénaturer lADN ?
  antimitotique
• Utilisation en médecine humaine et vétérinaire
• Activation métabolique dans le foie
  ? activité diminuée ou retardée chez les
  animaux présentant une fonction hépatique altérée

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Le cytochrome P450
Activation métabolique du cyclophosphamide dans
le foie CYP 450, par HYDROXYLATION
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Le cytochrome P450

• Utilisation du cyclophosphamide en médecine
  vétérinaire
• - traitement des lymphomes malins
• - protocoles de polychimiothérapie
• - maladies lymphoprolifératives et
  myéloprolifératives

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Les Hydrolases

• Classe denzymes catalysant les réactions
• dhydrolyse desters (ESTERASES)
• de liaisons peptidiques (PEPTIDASES)
• de liaisons osidiques (OSIDASES ou GLUCOSIDASES)
• Pas de coenzyme (en général), activables par
  cations
• Présentes dans les lysosomes (activées ? pH 5
  donc libération brutale lyse de la cellule

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Applications solubilité

• La forme prodrogue permet de contourner un
  problème de solubilité dans leau
• Ajout de fonctions polaires
• Elle diminue les risques de cristallisation
• ?Biodisponibilité optimisée pour la voie orale

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Un exemple Albendazole

• Actif contre les vers intestinaux
  (antiparasitaire)

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Applications solubilité

• La forme prodrogue permet de contourner un
  problème de solubilité dans leau
• Ajout de fonctions polaires
• Elle diminue les risques de cristallisation
• ?Biodisponibilité optimisée pour la voie orale

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Un exemple Carbamezepine
Traitement de problèmes neurologiques et
psychiatriques
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Applications ciblage

• Les prodrogues permettent de délivrer la molécule
  à un tissu particulier
• Cible ? cellules tumorales thérapies contre le
  cancer
• Cible ? cellules infectées lutte contre un virus

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Un exemple Phenylenediamine
Thérapies contre le cancer
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Limites

• Les transporteurs (sils existent) conditionnent
  labsorption
• Risque dexcrétion avant dêtre activé (perte du
  PA)
• Présence denzymes particulières
• Modifications de structure trop importantes ? peu
  réalisable

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Bibliographie

• http//www.actupparis.org/mot1128.html
• http//www.action-traitements.org/spip.php?mot749
• http//www.sciencedirect.com
• Prodrug strategies to overcome poor water
  solubility
• Advanced drug delivery reviews enzyme prodrug
  therapy
• Membrane transporter/receptor-targeted prodrug
  design strategies for human and veterinary drug
  development
• Rationale and applications of lipids as prodrug
  carriers
• Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery
• http//fr.wikipedia.org/wiki/Hydrolase

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