La mnopause' Comment traiter

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La ménopause. Comment traiter?

• Pierre-Michel Genolet
• Gyn. Obst. FMH
• Av. Général Guisan 44
• 1009 Pully
• Daniel Wirthner Département de gynécologie
  obstétrique CHUV-Lausanne

2
Introduction (1)

• Il était une fois le docteur Robert WILSON qui en
  1966 aux USA a publié un livre intitulé
   FEMININE FOR EVER 
• Ce livre faisait léloge de lhormonosubstitution
• Les ventes de pilule en 1965 de 10 millions
  augmentent à 30 millions en 1975 après un intense
   marketing 
• Le fils de Robert a révélé en 2002 que la firme
  Wyeth-Ayerst aurait financé la publication du
  livre et des conférences..

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Introduction (1)

• Depuis 1997 plusieurs éléments et études ont
  marqué une étape importante dans lévaluation
  clinique de lhormonosubstitution
• Meta-analyse dOxford augmentation du cancer du
  sein sous THS
• Les études randomisées HERS1, ERA2, WAWE3 nont
  pas montré deffets protecteurs du THS en
  prévention secondaire des maladies
  cardio-vasculaires
• WHI Arrêtée prématurément car risquesgtbénéfices
• WISDOM abandonnée
• En 2002 L étude WHI a marqué une étape

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Risque de développer un cancer du sein pour 1000
femmes (valeur absolue)

• Avant 50 ans 18/1000
• Entre 50 et 75 ans, sans THS
• 77/1000
• Avec THS
• C.f tableau

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HERS incidence cumulée de cardiopathies sous THS1
Adapté selon Hulley, S, et al. JAMA. 1998
280605-13
6
Résultats WHI Nombre de cas par année/10 000
femmes
7
WHI et articles parus en 2003 (1)

• 1 octobre 2003 JAMA Effects of estrogen plus
  progestin on risk of fracture and bone mineral
  density
• Augmente BMD et diminue les fractures dans tous
  les groupes étudiés mais, au vu des effets
  secondaires, ne doit être considéré que chez les
  femmes à haut risque de fracture
• 1 octobre 2003 JAMA Effects of estrogen plus
  progestin on gynecologic cancers and associated
  diagnostic procedure
• Cette étude suggère que le nombre de cancer de
  l ovaire pourrait être augmenté par la prise
  d un THS continu.
• Il n y pas d effet sur le cancer de
  l endomètre

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Principaux articles parus depuis la publication
de la WHI

• Chlebowski RT et Coll JAMA 2003 289 3243-3253
• Une nouvelle analyse sur les cancers invasifs du
  sein avec un suivi moyen de 5.6 ans
• Dans létude WHI femmes âgées de 63 ans 8/10
  000 cancers du sein par année chez les femmes
  sous THS
• Ecart apparu après 4 ans
• Risque augmente en fonction de la durée du
  traitement
• Les tumeurs étaient histologiquement similaires
  mais plus avancées et plus grandes (1,5 cm versus
  1,7 cm p0.04) dans le groupe THS

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Principaux articles parus depuis la publication
de la WHI

• Wassertheil et Coll JAMA 2003 289 2673-84
• Analyse des patientes WHI portant sur le risque
  cardio-vasculaire
• Accidents vasculaires cérébraux
• 31 AVC pour 10 000/année sous THS versus 24 dans
  le groupe placebo RR1,13 (IC95) 1.02-1.68
• Dans 80 des cas il s agissait d un accident
  ischémique
• Prévention cardio-vasculaire pas d effet

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Principaux articles parus depuis la publication
de la WHI

• Etude WHIMS Estrogen plus progestin and the
  incidence of dementia and mild cognitive
  impairment in post menopausal women 2003 JAMA
• 4532 femmes de létude WHI sans démence suivies
  pendant 4 ans
• Le risque de démence est augmenté par 2
  (1,21-3,48) dans le groupe THS par rapport au
  placebo

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Principaux articles parus depuis la publication
de la WHI

• ESPRIT The EStrogen in the Prevention of
  ReInfarction Trial Lancet 2002
• Etude anglaise randomisée double aveugle 2mg
  valérate destradiol versus placebo chez des
  femmes en prévention secondaire de maladies
  cardio-vasculaires.
• 1017 femmes âgées en moyenne de 62.6 ans
• Pas de différence entre la récidive dinfarctus
  et sur la mortalité

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Million study1

• But étudier les effets du THS sur lincidence du
  cancer du sein et sur sa mortalité
• Type étude étude de cohorte faite au
  Royaume-Uni
• Méthode
• 1 084 110 femmes âgées de 50-64 ans recrutées de
  1996-2001 dans le programme de dépistage du ca
  du sein.
• la moitié des patientes prenait un THS
• Durée du suivi 2.6-4.1 ans

1 Breast cancer and hormone-replacement therapy
in the million women study. Lancet 2003
362419-27
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Résultats (1)

• Augmentation du RR de développer un CA du sein
  chez les patientes sous THS
• Le risque est plus important s il y a
  association dEP

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Résultats (2)

• RR de développer un ca du sein en fonction de la
  forme galénique et de la dose destrogène seul.

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Résultats (3)

• Le risque augmente avec la durée de la prise

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Autres articles parus depuis la publication de la
WHI

• Cohorte Suédoise Cancer 2003
• Etude de cohorte 30 000 femmes de 25 à 65 ans
• Pour plus de 4 ans de THS pas daugmentation du
  risque de développer un cancer du sein chez les
  femmes sous E2.
• Augmentation du risque dans le groupe E2P
  dépendant du temps
• Pour une femme de 50 ans le risque cumulatif a
  été estimé a 7 par année sous THS contre 2 sous
  placebo de développer un ca du sein

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The WHI Estrogen-Alone TrialDo Things Look Any
Better?

• 10739 femmes avec hystérectomie
• CHD events 0.91
• Stroke 1.39
• Breast cancer 0.77 !!!
• Hip fracture 0.61
• Global Index WHI EP 1.15
• Global Index WHI E 1.01

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Comment comprendre les résultats discordants des
études portant sur le THS

• Les premières études étaient des études
  observationnelles
• Les grandes études HERS et WHI sont des études
  randomisées
• Chaque type d étude à ses biais qui peuvent
  expliquer ces différences

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Biais pouvant expliquer la discrépance des
résultats Les différences méthodologiques

• Différences méthodologiques
• Biais confondants
• Les patientes sous THS sont en meilleure santé,
  leur niveau socio-économique est plus élevé
• Compliance
• Les patientes sous THS sont plus compliantes
• Non prise en compte dévènements cliniques
  précoces
• Les études observationnelles sont conçues pour
  étudier un ttt à long terme, alors que les études
  randomisées ont un suivi relativement court
• Les études de cohorte ne détectent pas toujours
  des évènements qui surviennent rapidement
  (inclusion sur plusieurs mois)

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Biais pouvant expliquer la discrépance des
résultats Les différences biologiques

• Différences biologiques
• Le type de THS n est pas le même entre les
  études observationnelles et randomisées
• Les études randomisées régime continu CEEP
• Les études observationnelles Plus de patientes
  sous E2 seules, traitement séquentiel.
• La moyenne d âge est généralement plus élevée
  ans les études randomisées à notre disposition
  63 ans WHI, 67 ans HERS alors que plus de 80 des
  patientes dans la Nurse Health Study ont commencé
  avant 52 ans

21
Comparaison des résultats entre WHI, HERSet des
études observationnelles
N Engl J med 2003 348 p645-650
22
Risque relatif de ca du sein en fonction de
différents facteurs
23
Et maintenant que faire?

• Prudence, prudence..

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Avantages et risques
Qualité de vie Ostéoporose Fractures Cancer du
colon Incontinence urinaire Peau Muqueuse vaginale
Maladies cardio-vasculaires Cancer du sein
Thromboses Embolie pulmonaire Accident
vasculaire cérébral Cholécystite Cancer de
lendomètre Cancer de lovaire? (Maladie
Alzheimer?)
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Recommandations de la SSGO

• Indications principales Le syndrome climatérique
  et lamélioration de la qualité de vie
• Il faut une indication pour un THS et informer la
  patiente
• Traitement court maximum 5 ans de préférence.
• Utiliser les doses les plus faibles
• Le THS n est pas indiqué en prévention primaire
  et secondaire des maladies cardiovasculaires
• Le THS convient à la prévention de
  l ostéoporose???

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Le traitement du syndrome climatérique

• Le traitement du syndrome climatérique et
  l amélioration de la qualité de vie sont les
  indications principales au THS.
• Contre les troubles plus légers, il y a des
  alternatives tels que les produits à base de
  plantes ou les méthodes de médecine
  complémentaire
• Un traitement doit être le plus court possible et
  avec les doses les plus faibles

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Les traitements à notre disposition

• Les estroprogestatifs
• La tibolone
• Les phytoestrogènes
• Inhibiteur de la captation de la Serotonine
  (Fluctine, Prozac,...)
• Androgènes
• Phytothérapie
• Homéopathie
• Acupuncture
• Autres

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Fréquence des troubles climatériques

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Les estrogènes

• La voie vaginale convient au traitement local
• Crème
• Anneau
• Ovule ou comprimé

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Formes galéniques destrogènes
31
Les progestatifs

• Les progestatifs utilisables en ménopause

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La tibolone

• Livial

33
La Tibolone (Livial)

• Stéroïde dérivé de la famille de la
  19-Nortestostérone
• Métabolisé en trois métabolites ayant des
  propriétés androgéniques, progestatives,
  estrogéniques propres
• Effet positif sur les bouffées de chaleur, la
  muqueuse vaginale, induit une atrophie de
  l endomètre.
• Diminue le HDL cholestérol

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Tibolone et seins

• Tibolone naugmente pas la densité mammaire
• Etude animale effet protecteur sur le sein
• Moins de mastalgies que HRT
• Dans  million Women study  RR 1.45!!!
• Possible biais des études de cohorte
• Dans étude preliminaire ORGANON, pas de
  différence statistique entre groupe témoin et
  Tibolone (N4537) sur cancer du sein

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Phytothérapie quelques exemples...

• La mélisse spasmolytique et sédative
• Les plantes   progestatives 
• L achilée millefeuille
• L alchemille commune
• Le gattilier
• La Salsepareille
• Le YAM
• Traitement de fond Cimifuga Racemosa

36
Les androgènes
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Formes galéniques des androgènes
38
Résumés effets probables des androgènes
39
Le DHEA

• Le DHEA est un précurseur de la testostérone et à
  moindre degré de l estradiol
• Actuellement les preuves de son efficacité sont
  insuffisantes
• Le DHEA baisse le HDL et est susceptible
  d augmenter les maladies cardio-vasculaires
• Effets sur les cancers hormono-dépendants sont
  inconnus
• Chez la femme ménopausée, il ne faut pas associer
  DHEA et THS
• Au plan de la sécurité , il n a pas été observé
  de problèmes majeurs aux doses inférieures à
  50mg/j.

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Phytoestrogènes

• gt 300 plantes
• Deux catégories
• les isoflavones (Soja et dérivés,Tofu, Tempeh)
• les lignanes (graine de lin, son ,seigle)
• Effets suggérés
• Diminue cholestérol total, diminue LDL,augmente
  HDL
• Favorable sur los
• Effet protecteur sur le sein
• Favorable sur le climatère
• Peu détudes et résultats non interprétables
• Biodisponibilité variable
• Dosage variable des phytoestrogènes suivant le
  type de culture

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Les phytoestrogènes

• On ne connaît pas d inconvénients à la
  consommation alimentaire de soja.
• Hyperplasie de l endomètre?
• Ne semble pas être le cas, mais essais peu
  nombreux et de courte durée
• Effets sur le sein
• Inconnu
• Climatère
• Effet faible
• Os
• aucune preuve de diminution du nombre de
  fractures
• Conclusions Le consommation de soja ne présente
  pas de danger identifié mais on ne sait pas les
  risques à long terme d une consommation élevée
  de phytoestrogène (sein?)

42
Tableau comparatif
43
Lostéoporose
44
Os et ménopause
45
Facteurs de risque de lostéoporose

• Facteurs génétiques
• Maladie génétique, sexe , race, antécédents
  personnels et familiaux
• Mode vie
• Sédentarité
• Alimentation
• Tabagisme, alcool
• Défaut exposition solaire
• Facteurs morphologiques
• Maigreur
• Facteurs gynécologiques
• Aménorrhée
• Puberté tardive, ménopause précoce
• Ostéoporoses secondaires
• Endocrinopathies hyperparathyroïdisme, Cushing,
  hyperthyroïdie,
• Insuffisance rénale
• Traitement médicamenteux corticoïdes, analogues
  GnRH, héparine,

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Traitements

• Calciumvitamine D
• THS
• Tibolone
• Calcitonine
• Serm
• Biphosphonates
• PTH

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Calcium et vitamine D

• Calcium joue un rôle essentiel dans la
  composition de l os
• 1500mg/j chez la femme ostéoporotique
• Le calcium est adjuvant nécessaire à tout
  traitement de l ostéoporose
• Gain densité osseuse de 1 à 3 avec réduction de
  10-30 des fractures
• 80-90 des besoins en vitamines D proviennent de
  l exposition solaire
• Besoin quotidien 800UI/J
• 60-100 des patientes institutionnalisées en
  Suisse manquent de vitamine D

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Le THS

• Le risque fracturaire est diminué par la prise de
  THS
• Pour avoir un bénéfice le THS doit être introduit
  rapidement après la ménopause
• LE TSH doit être poursuivi 5 ans au minimum
• Le bénéfice de la prise antérieure dun THS
  diminue après 75 ans
• Dans la situation actuelle le THS ne peut plus
  être proposée comme traitement de choix de la
  prévention de lostéoporose

49
Arrêt THS et ostéoporose

• A l arrêt du THS, il y a retour à l état
  antérieur
• Leffet protecteur semble être obtenu trop tôt.

Kanis Am J Med 1995, 98
50
Tibolone et os

• Même effet que le THS
• Plusieurs études ont montré une efficacité
  comparable entre le THS et la tibolone sur l os
• Breasworth SA Prevention of post menopausal bone
  loss at lumbar spine and upper femur with
  tibolone a two year randomised controlled
  trial. Br Jobstet Gynecol 1999, 106 678-683
• Lippuner K et Coll Prevention of post menopausal
  bone loss using tibolone or conventional peroral
  or transdermal HRT with 17 beta-estrdiol and
  dydrogestone. J Bone Min res 806-12 1997

51
Tibolone et os
Os cortical
Os trabéculaire
52
Les SERMsSelective Estrogen Receptor Modulators
53
Raloxifène et os

• Indication Prévention et traitement de
  l ostéoporose chez la femme ménopausée
• Etude MORE1
• But Evaluer l effet du Raloxifène sur
  l incidence des fractures chez la femme
  ménopausée
• Type étude Etude randomisée en double aveugle
  Raloxifène versus placebo

1 Ettinger et al.Reduction of vertebral fracture
risk in postmenopausal women with osteoporosis
treated with raloxifene results from a 3-year
randomized clinical trial. Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators 1999
JAMA 282 pp 637-645
54
Raloxifène et os (6)

• Survenue de fractures non vertébrales

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Raloxifène et autres effets

• Endomètre
• neutre
• Climatère
• Aucune amélioration
• Dans l étude MORE les bouffées de chaleur sont
  de 25 dans le groupe raloxifène versus 18 dans
  le groupe placebo
• Urogénital
• Neutre
• Système nerveux central
• Les études in vitro et chez l animal suggèrent
  que le raloxifène à des effets comparables aux
  estrogènes
• Effets secondaires crampes aux jambes RR 3

56
Calcitonine (Miacalcic)

• Polypetide qui inhibe la résorption osseuse
  (ostéoclastes)
• Une étude en 2000 randomisée double aveugle,
  calcitonine versus placebo
• Gain de 1 après 5 ans exclusivement sur la
  colonne lombaire
• 33 de diminution des fractures vertébrales
• Diminution des fractures du col (100UI et
  200UI/j)
• Grande étude SPEAR en cours

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Biphosphonates

• Puissant inhibiteur de la résorption osseuse
• Diminution risque fracturaire vertébral et
  cortical
• Plusieurs biphosphonates sur le marché
• Alendronate (fosamax), risedronate (Actonel),
  palmidronate (Arediaforme I.V. (attention non
  remboursé sauf demande préalable))
• Attention aux effets digestifs
• Durée 3 ans et après?

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PTH (Forsteo)

• Parathormone recombinante
• Augmente le volume de l os cortical et
  trabeculaire
• Diminue le risque fracturaire
• Injection s/c quotidienne
• Durée traitement 18 mois/ env.12 000FS (pas pris
  en charge par les caisses)
• Traitement dans les ostéoporoses graves
  résistantes aux traitements de premier choix

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Prise en charge ostéoporose
Prévention Ostéoporose Tscore-1 à -2.5
Bouffées de chaleurs
Ostéoporose T score lt-2.5
Ostéoporose avec fractures multiples
ltCalciumvitamine D
HRT
1/2dose?
Raloxifène
Biphosphonates
PTH
50 55 60 65 70 75 80 85 90
60
Conclusions

• Le traitement de la ménopause est plus que jamais
  un traitement individualisé
• Dans cette période dincertitude, la prudence est
  de rigueur (information éclairée à la patiente)
• Le traitement doit être régulièrement évalué et
  adapté en fonction de la symptomatologie et de
  l évolution des connaissances.

61
Attitude pratique chez une femme de 50 ans
Anamnèse Evaluation des symptômes et risques
ostéoporose Status gynécologique, frottis col,
examen seins, TA, poids TSH, glycémie, bilan
lipidique, dépistage mammographique
Pas de symptômes, pas de facteurs de
risque Conseils hygiène de vie Prochain contrôle
une année
Symptômes légers , refus THS, contre-indications C
onseils hygiène de vie Phytothérapie, TTT local,
autres
Syndrome climatérique THS demi-dose
séquentiel Contrôle à trois mois
Facteurs de risque ostéoporose Densitométrie (pas
pris en charge par les caisses-maladies)
Ostéoporose Calciumvit.D THS séquentiel
ou/et Biphosphonates?
Ostéopénie Calciumvit.D THS ou Raloxifène
?? Densitométrie dans deux ans
Normale