Penicillines

1
Penicillines

• Thierry PRAZUCK,
• Maladies Infectieuses et Tropicales
• CHR ORLEANS

2
Plan

• Introduction
• Structure de la paroi bactérienne, cible des
  pénicillines, mécanismes de résistance
• Structure, classification et spectre des
  pénicillines

3
Plan

• Introduction
• Structure de la paroi bactérienne, cible des
  pénicillines, mécanismes de résistance
• Structure, classification et spectre des
  pénicillines

4
Sir Alexander Fleming

• 1929 découverte  fortuite  dune moisissure
  inhibant la croissance de Staphylocoques

5
Les spores de Penicillium contiennent fréquemment
des pigments qui donnent aux colonies sur les
aliments leur couleur caracteristique  
6
Penicillium
Le nom Penicillium vient de penicillus brosse,
en raison de lapparence de ses structures
fructifères
7
Famille des ß-Lactamines

• La pénicilline fait partie de la famille
  ß-Lactamine.
• Elle possède un noyau ß-Lactame.

8
Penicillines
Figure 20.6
9

• Cephalosporines
• (noyau di-hydrothiazine)

Figure 20.9
10
Plan

• Introduction
• Structure de la paroi bactérienne, cible des
  pénicillines, mécanismes de résistance
• Structure, classification et spectre des
  pénicillines

11
A. L enveloppe concerne lensemble des
structures externes de la bactérie.
Les deux types denveloppe sont les gram
positifs (G) et gram negatifs (G-).
12
B. Paroi
Donne la forme et la rigidité de la bactérie
Empêche lexplosion de la bactérie
Constitué par le peptidoglycane (murein)
13
1. Peptidoglycane
Large polymère de N-acetylglucosamine Et acide
N-acetylmuramique reliés entre eux
Renforcé par des ponts peptidiques
14
a. Structure générale
15
b. Les sucres
CH2OH
O
OH
N-acetylglucosamine (G)
OH
HO
NH2COCH3
TB
16
Biosynthèse du peptidoglycane
1. Synthèse des précurseurs 2. Autolysines 3.
Bactoprenol 4. Formation de la paroi 5.
Transpeptidation
17
1. Biosynthèse des précurseurs
bactoprenol
18
2. Bactoprenol
Bactoprenol transporte" le precurseur à
travers la membrane cellulaire vers le périplasme.
precurseur
Le bactoprenol a une queue hydrophobe
19
3. Autolysins
site de clivage
Les autolysines ouvrent le peptidoglycane
TB
20
4. Croissance de la paroi
BP
L-ala
D-glu
Le precurseur est inseré au niveau de la zone de
clivage, le bactoprenol est recyclé.
DAP
D-ala
D-ala
21
5. Transpeptidation
TB
22
c. Les ponts peptidiques
M
G
G
L-alanine
D-glutamic acid
L- lysine or DAP
D-alanine
D-alanine
L- lysine or DAP
D-glutamic acid
D-alanine
L-alanine
DAP diaminopimelate
G
G
M
23

• Les enzymes bactériennes vont donc intervenir
  pourlier D-Ala à DAP
• Ce sont des transpeptidases et des
  transglycosylases
• Ce sont elles qui sont la cible des
  béta-lactamines
• On les appelle aussi PLP (proteine de liaison à
  la pénicilline)
• La bactérie meurt par déséquilibre des fonctions
  de construction et dautolyse (E. Coli)
• Chez E.Coli, il existe 7 PLPs PLP2 maintien de
  la formePLP3 formation du septum...

24

• Interaction avec les PLP ( protéines liant la
  pénicilline )
• nombre variable de PLP suivant les espèces.
• PLP enzymes souvent fonctionnelles intervenant
  dans la synthèse ou le remaniement de la paroi.
• fixation de la pénicilline dans le site actif de
  la PLP par acylation.

25
2. Enveloppe des G
cytoplasmique membrane
26
La paroi des G- (LPS)
27
4. Enveloppe des G-
28
Pourquoi les béta-lactamines ont un spectre
différent puisquelles agissent sur le même site?

• Parce que les bactéries ont des PLPs différents
• Parce que les modifications biochimiques opérées
  font varier laffinité aux PLPs
• Parce quau fil du temps les bactéries ont
  développé des mécanismes de resistance et les
  antibiotiques nouveaux ont été crées pour les
  surpasser
• Parce que certaines modifications de structures
  permettent de traverser ou non la membrane
  externe des BGN

29
Quels sont donc les principaux mécanismes de
resistance?

• Imperméabilité de la paroi bactérienne
• Inactivation enzymatique
• Modification de la cible
• Phénomène defflux actif

30
Cibles daction des antibiotiques
Figure 20.2
31
Imperméabilité de la paroi

• Entérobactéries
• Diminution ou absence dexpression des porines
• Chez E. Coli, OmpF et OmpC ont un rôle primordial
  dans la diffusion des béta-lactamines à travers
  la paroi
• Concerne Klebsielle, Proteus, Serratia,
  Enterobacter et Shigella

32
Imperméabilité de la paroi (2)

• Aucune bétalactamine na de poids moléculaire
  inférieur à la limite dexclusion des porines...
• mais, 3 facteurs interviennent dans le passage
  leur taille, leur charge et leur hydrophobicité
• ex Dimininution de la taille des porines de
  Salmonella typhi murium
• Pour passer la paroi, une solution est de la
  détruire Mode daction des aminosides qui
  rendent les bactéries hypersensibles aux
  bétalactamines

33
Inactivation enzymatique

• Pénicillinases et béta-lactamases
• La première est décrite en 1944 et concerne S.
  aureus
• En 1940, 100 des S. aureus étaient Peni-S. 90
  sont résistantes par production de cette
  pénicillinase
• Apparition progressive des béta-lactamases
• Les béta-lactamases seraient des PLP dont la
  fonction a été transformée

34
Principe daction de la pénicillinase
35
Modification de la cible

• Cest le mode de résistance du pneumocoque
• Il est commun aux bactéries à gram positif
• Il est exceptionnel chez les BGN
• Les PLPs sont altérées afin de réduire leur
  affinité aux pénicillines
• Le réduction daffinité de la pénicilline aux PLP
  se détecte par la technique des disques à
  loxacilline
• Cette réduction nest pas homogène parmi les
  pénames

36
Phénomène defflux actif

• Cest un des mécanismes mis en jeu par
  Pseudomonas aeruginosa pour se débarasser des
  molécules de béta-lactamines ayant franchi la
  membrane externe
• Ce mécanisme existe également chez le
  streptocoque vis à vis de certains macrolides

37
Bien évidemment, ces mécanismes peuvent être
associés chez la même bactérie (ex E.Coli)

• E. Coli Multi-S souche sauvage- La PeniG ne
  pénétre pas correctement la mb externe, mais
  lamoxicilline est active (35 à 40 des souches)
• E. Coli producteur de pénicillinase- Amox-R,
  Amox-clav S (20 des souches)
• E.Coli hyperproducteur de pénicillinase -
  Amox-R, AC-R, C3G iv-S, Quin-S
• E. Coli produit des BLSE(lt1)- Quin-R ou S, C3G
  iv-R, IMP-S

38
Plan

• Introduction
• Structure de la paroi bactérienne, cible des
  pénicillines, mécanismes de résistance
• Structure, classification, spectre des
  pénicillines, et indications

39
Beta-Lactam Structure
40
Caracteristiques communes des ?-Lactamines

• Même mécanisme daction Inhibition de la
  synthèse du peptidoglycane
• Bactericide (sauf vis à vis de Enterococcus sp.)
  temps-dépendant
• Démie vie courte
• Elimination principalement rénale (sauf
  nafcilline, oxacilline, ceftriaxone,
  cefoperazone)
• Allergie croisée - sauf aztreonam

41
?-lactaminesPharmacologie

• Bactéricidie independante de la concentration
  Antibiotiques temps-dépendant La durée au dessus
  de la CMI est corrélée à lefficacité
• Absorption
• La peni G est dégradée par lacidité gastrique
• Les modifications structurelles biochimiques
  permettent la voie orale
• Peni V mieux absorbée better que Peni G
• Amoxicilline mieux absorbée que lampicilline

42
Puisque ce sont des antibiotiques
temps-dépendant, pourquoi suffit il daugmenter
les doses pour vaincre une résistance?
43
Pharmacocinétique des antibiotiques et
concentration critique
Conc. Critique souche mutée
Concentration plasmatique
Conc. Critique Souche sauvage
heure
44
Index inhibiteur

• Ratio concentration au site de linfection
  
  CMI
• La concentration est liée au volume de
  distribution de lantibiotique et aux barrières
  naturelles
• Lorsque la CMI augmente, la concentration doit
  croitre au site de linfection

45
Penicillines naturelles(penicilline G,
penicilline V)

• Peni G et Peni V obtenus par fermentation de
  Peniciliniumchrysogenum
• Linterposition dun atome dOpermet
  labsorbtion digestive
• Spectre - Streptocoques - Staph non
  bétalactamases - Listeria - Neisseria -
  Leptospires - Spirochètes - Anaérobies (sf
  Bacteroides)

46
Penicillines naturelles(penicilline G,
penicilline V)

• Gram-positive Gram-negative
• pen-susc S. aureus Neisseria sp.
• pen-susc S. pneumoniae
• Group streptococci Anaerobies
• viridans streptococci Au dessus du diaphragme
• Enterococcus Clostridium sp.
• Autres
• Treponema pallidum (syphilis)
  

47
Pharmacocinétique

• PéniG- détruite par lacidité gastrique- VD
  0,35L/kg- faible diffusion dans le LCR (5 à 10
  des concentrations sériques)- la demie-vie étant
  courte (30mn) nécessité de faire 4
  perfusions/24h ou en perfusion continue
• PeniV- Stable en milieu acide- pic en
  30-60mn- élimination rénale identique à PeniG-
  intervalle entre les prises 8h
• Penicillines retard- 21 jours après une
  injection IM de 2,4MUI, les taux sériques sont de
  0,12µg/ml

48
Indications

• Infections à streptocoques- Angines PeniV
  2à3MUIx3/j pendant 10j- Erysipèle 12 à 20
  MUI/24h (traitement de référence)- Endocardites
  (Strepto et enterocoques)( en association avec
  un aminoside), mais cela est fonction de la
  sensibilité à la fois à la PeniG et à
  laminoside de 25 à 40 MUI/24h- Infections
  néonatales ou de ladulte à Strepto B(en
  association avec la gentaline)
• Infections à pneumocoques NON

49
Indications (2)

• Infections à méningocoques- Amoxicilline aussi
  efficace- concentrations salivaires
  insuffisantes néliminant pas le portage
• Syphilis- primaire 1 seule injection
  dExtencilline 2,4MUI avec xylocaine 1-
  dancienneté gt1an ou non connue ou secondaire
  Idem à répéter une fois par semaine pendant 3
  semaines- neurologique ou chez le patient VIH
  (après échec sérologique dun traitement de 1ere
  ligne) 20MUI/j pendant 14 jours- congénitale
  50.000 UI/kg/j pendant 10j

50
Indications (3)

• Infections à anaérobies sus-diaphragmatiques-
  mais souvent multibactérien (BGN,
  Bactéroides...)... Chirurgie nécessaire
• Angine de Vincent PeniV 2MUI pendant 1 semaine
• Actinomycoses traitement de référence. 12 à
  20MUI pendant 6 semaines
• Infections à Listeria
• Pasteurella, Rouget du porc, Charbon, maladie de
  Lyme, Leptospirose

51
Indications (4)

• Prévention des rechutes dérysipèle Extencilline
  2,4MUI toutes les 3 à 4 semaines 6 à 12 mois
  (uniquement en cas dérysipèle récidivant)
• Prévention des infections pneumococciques chez le
  splénectomisé (organique ou fonctionnel)PeniV
  1MUI/j jusquà 15ans ou jusquà 5 ans après
  splénectomie

52
Penicillinase-Resistant Pénicillines(nafcilline,
oxacilline, meticilline)

• méticilline
• oxacilline et cloxacilline
• La chaine latérale créeun encombrement
  stériquequi rend lantibiotique moinsaccessible
  aux pénicillinasesdu staphylocoque
• Il ne synthétise pas de BL
• Affinité pour les PLP réduite

Faible activité pour les streptocoques ou
entérocoques(lamox a une sensibilité 10 fois
sup à loxa à la PLP2a)
53
Penicillinase-Resistant Pénicillines(oxacilline
Bristopen, Orbénine)

• Developpés pour bloquer laction de la
  penicillinase de S. aureus qui inactive les
  pénicillines naturelles
• Gram-positive
• S. aureus Meti-S ou Oxa-S

54
Mécanismes de résistance

• Synthèse dune PLP2a additionnelle- Résistance
   vraie à la méticiline - Staph Meti-R
• Pourquoi le Staph meti-R est il aussi Q-R?
• Hyperproduction de bétalactamases- sur
  lantibiogramme, le Staphylocoque est sensible à
  lamoxi-clav- Cela confère une résistance de bas
  niveau à loxacilline- Pour les infections
  sévères, les bétalactamines, même avec un
  inhibiteur, ne sont pas recommandées

55
Pharmacocinétique

• Stable en milieu acide mais biodisponibilité
  moyenne (30-50)
• Diffusion identique à la PéniG (faible dans le
  LCR, loeil ou la prostate)
• Pénétration moyenne dans los, un peu meilleure
  dans les articulations
• Elimination urinaire principalement.
  Demie-vie1heure

56
Quel antibiotique peut on associer à la Peni M?

• Aminosides- bactéricidie précoce- action
  complémentaire- pas de synergie vraie
• Fosfomycine- action synergique- mais réduit la
  production de PLP2a chez le S. aureus Meti-S
• Rifampicine ou acide fusidique- association
  indifférente- protège lacquisation de R à la
  Rifampicine- bonne diffusion tissulaire
• Quinolones- Prudence...(CI à la rifampicine ou
  en relais)

57
Indications

• Septicémies et endocardites ( Staphylococcie
  maligne de la face) - 2g toutes les 6 heures
  (8G/j) sans dépasser 12g durée 6 semaines sur
  coeur G, 2 sur coeur droit- en association
  (aminosides ou rifampicine)
• Infections cutanées mineures (impétigo...)- 3g/j
  pendant 10 jours- mais pas les morsures
  strepto, pasteurelles...
• Arthrites aigues même doses que pour les
  septicémies 2 semaines puis relais 4 semaines à
  la dose de 50 à 100 mg/kg/j

58
Aminopenicillines(ampicilline, amoxicilline)

• Lhydroxylation de lamoxicilline augmente son
  absorbtion digestive
• La formulation dispersible de lamoxpermet un
  allongement de la demie vieet autorise, dans
  certains cas, deux prises par jour.
• Elimination rénale

59
Aminopenicillines(ampicilline, amoxicilline)

• Developpés pour augmenter lactivité vis à vis
  des germes aérobies gram-négatifs
• Gram-positive Gram-negative peni-S S.
  aureus Proteus mirabilis
• Group streptococci Salmonella, Shigella
• viridans streptococci certains E. coli
• Enterococcus sp. ?L- H. influenzae
• Listeria monocytogenes

60
EVOLUTION DE LA RESISTANCE DU PNEUMOCOQUE
61
JUSQUOU LAMOXICILLINE SERA ACTIVE ?
F Souches avec CMI gt 4 mg/l s encore rares, s
surtout chez lenfant (portage - otites) s
possibles chez ladulte (observatoire du
Pneumocoque 1999) F Peut-on avoir des souches
plus résistantes ? s oui, au laboratoire avec
CMI 16 mg/l
62
Mécanismes de resistance

• béta-lactamases- ex H. influenzae, bacteroides
• Modification des PLP- ex pneumocoque,
  enterocoque, staphylocoques
• Modification de perméabilité- BGN

63
Indications

• Pneumonie franche lobaire aigue- 3gr/J pendant
  10 à 14 jours
• Bronchite ou surinfection de BPCO peu sévères ??
• Méningites purulentes (12 g/j)- oui pour N
  meningitis- pour S. pneumoniae, les
  recommandations sont Claforan(fosfo ou vanco)
• Méningite à listéria ( aminoside)
• Infections Urinaires NON
• Maladie de Lyme (phase primaire)
• Endocardites bactériennes

64
Carboxypenicillines(carbenicilline, ticarcilline)

• Addition dun groupe carboxylou sulfonique
• Modification du comportementantibactérien -
  perte de laffinité pour les PLP des G faible
  activitésur les G

65
Carboxypenicillines(ticarcilline Ticarpen)

• Developpés pour augmenter lactivité vis à vis
  des germes aérobies gram-négatifs résistants
• Gram-positive Gram-negative marginal Proteus
  mirabilis
• Salmonella, Shigella
• certains E. coli
• ?L- H. influenzae
• Enterobacter sp.
• Pseudomonas aeruginosa

66
Indication

• Infections à Pseudomonas aeruginosa sensible-
  Leur fréquence est de plus en plus limité en
  raison des nombreux mécanismes de resistance
  développés par ce germe(bétalactamases
  efflux...etc)

67
Ureidopenicillines(piperacilline, azlocilline)

• Developpés pour augmenter lactivité vis à vis
  des germes aérobies gram-négatifs résistants
• Gram-positive Gram-negative
• viridans strep Proteus mirabilis
• Group strep Salmonella, Shigella
• Enterococcus E. coli
• ?L- H. influenzae
• Anaerobies Enterobacter sp.
• FBonne activité Pseudomonas aeruginosa
• (sf Bacteroides) Serratia marcescens
• certaines Klebsiella sp.

68
Mécanisme daction

• Leur hydrophobicité, associée au caractère
  mono-anionique (2 charges négatives) permettent
  un passage rapide à travers la membrane externe
  des BGN
• Inhibition du dernier stade de maturation du
  peptidoglycane (PLP3), empêchant la formation du
  septum lors de la division
• Effet inoculum in vitro CMI plus basses lorsque
  linoculum croit.
• Moyennement hydrolysées par les céphalosporinases
  de type I des BGN ou la bétalactamase à large
  spectre (SHV-1)(Klebsiella)
• Hydrolysées par les pénicillinases (idem aminoP)

69
Mécanismes de résistance

• Modification de la perméablilité
  (entérobactéries porines). Cependant le
  coefficient de diffusion reste élevé vis à vis de
  P. aeruginosa
• Modification de laffinité aux PLP (S.
  pneumoniae)
• Production de béta-lactamases
• Efflux actif (P. aeruginosa)

70
Associations

• Effet antagoniste avec limipénème ou la
  céfoxitine (fort pouvoir inducteur de
  céphalosporinase)
• avec un inhibiteur de béta-lactamase
• avec un aminoside accroissement de la vitesse de
  bactéricidie, réduction de lémergence de
  variants, meilleure pénétration dans le biofilm
  (P. aeruginosa)
• avec une fluoroquinolone accroissement de la
  vitesse de bactéricidie, réduction de lémergence
  de variants

71
Cinétique

• voie iv
• diffusion globalement identique dans les organes
  mais- bonne pénétration cutanée et bronchique-
  faible pénétration dans le LCR (15 des taux
  sériques- pénétration osseuse moyenne à faible
• Elimination rénale (70)

72
Indications

• De plus en plus rare en pratique courante en
  raison de lécologie bactérienne
• Dans une stratégie de descalade après
  documentation bactériologique dinfections
  séveères à germes sensibles (infections
  abdominopelviennes)

73
Inhibiteurs de bétalactamases
Acide clavulanique Tazobactam Sulbactam
Amoxicilline Pipéracilline Amoxi-clav
Piper-tazo (Augmentin) (Tazocilline) Ticarci
lline Ticar-clav (Claventin)
On conserve le spectre initial de lantibiotique
de base et on récupère les bactéries issues de
ce spectresécrétant des bétalactamases Ex P.
aeruginosa ( R-naturelle à lamox,il ne peut
être efficace avec son IB)
74
Antibacterial Antibiotics Inhibitors of Cell
Wall Synthesis
Figure 20.8
75
Mécanisme de linhibition

• les IB sont des antibiotiques de type
  bétalactamine
• Ils sont spécifiques des bétalactamases qui sont
  elles même des PLPs dérivés
• Ce sont des inhibiteurs  suicides  car leur
  hydrolyse conduit au blocage de la bétalactamase
  et leur action ne concerne pas directement la
  structure bactérienne

76
Quelles sont les bétalactamases qui intéressent
les pénicillines?

• TEM1 et TEM2 (E. Coli, Proteus)
• SHV-1 (Klebsielle)
• Pénicillinase plasmidique Haemophilus....
• Céphalosporinase de Bactéroides
• Pénicillinase de S. aureus

77
Comment la bactérie devient elle resistante aux
IB?

• En hyper-produisant une béta-lactamase (ex E.
  Coli, S. aureus)
• En modifiant sa structure moléculaire
  (Bétalactamase de type TEM résistante aux
  inhibiteurs IRT) ex E. Coli, Klebsielle,
  Proteus
• Production de céphalosporinases

78
Combinaison à lacide clavulanique (1)(Augmentin)

• Developpé pour augmenter lactivité de
  lamoxicilline sur les souches productrices de
  ?-lactamases
• Gram-positive Gram-negative
• S. aureus H. influenzae
• E. coli
• Anaerobies Proteus sp.
• Bacteroides sp. Klebsiella sp.
• Neisseria gonorrhoeae Moraxella
  catarrhalis

79
Cinétique - Synergie

• Ladministration conjointe ne modifie pas les
  paramètres cinétique de chacune des deux
  molécules
• Les concentrations et les diffusions sont
  parallèles dansle tissu pulmonaire et ORL
• Leffet synergique optimal est obtenu lorsque
  linhibiteurcontrarie totalement lactivité
  enzymatique
• Si la concentration dinhibiteur est
  insuffisante, à doses recommandées, le germe
  hyperproduit des béta-lactamases
• Conséquences fractionne les doses en raison de
  la demie-vie courte... Augmenter les doses! mais
  effets II

80
Exemples de S. aureus
S. aureus n2 Peni R Amoxiclline R Ox
acilline S Amox-clav R/I FQ S
S. aureus n1 Peni R Amoxiclline R Ox
acilline S Amox-clav S FQ S
S. aureus n3 Peni R Amoxiclline R Ox
acilline R Amox-clav R FQ R/S
Mécanismes de resistance?
81
Indications

• les situations cliniques faisant intervenir des
  germes potentiellement producteurs de
  bétalactamases- respiratoire
  bronchopneumopathies, pneumonie dinhalation,
  surinfection de BPCO sévères- ORL sinusite,
  otites- cutané morsures, plaies souillées peu
  sévères, (erysipèle)- infections
  intra-abdominales peu sévères ou documentées-
  Neutropénies fébriles de courte durée (en
  association avec Ciflox)

82
Combinaison à lacide clavulanique (2)(Claventin)

• Récupère les P. aeruginosa uniquement producteurs
  de penicillinase
• Ses indications varient donc selon lécologie
  locale sur les infections à pyocyanique ou dans
  les situations documentées dans une stratégie de
  désecalade antibiotique

83
Combinaison au Tazobactam(Tazocilline)

• Spectre- cocci G Strepto, Enterococcus
  faecalis,staph Meti-S- BGN dont P.
  aeruginosa- Anaérobies Bactéroides

84
CINETIQUE

• Administration iv
• 4g toutes les 8h ou toutes les 12h en cas de
  clairance diminuée
• VD12litres, diffusion LCR très faible

85
INDICATIONS

• Pneumonies nosocomiales (aminoside ou QII /-
  Vanco)
• Péritonites et infections intra-abdominales
  sévères
• Neutropénies fébriles  a priori  de longue
  durée ou à risque ( Amikacine)
• Infections des parties molles sévères ou pied
  diabétique (/- vanco)
• Endométrites du post-partum ou post cesarienne

86
?-Lactamines Effets indésirables

• Hypersensibilité 3 to 10
• Incidence plus forte en cas de voie parentérale
  ou associée à la procaine
• Réactions modérées à sévères rash jusquà
  lanaphylaxie et décès
• Anticorps produits contre les éléments de
  dégradation ou la pénicilline elle même
• Réaction croisée entre les pénicillines 4 avec
  les autres ?-lactamines
• Désensibilisation possible

87
?-Lactamines Effets indésirables

• Neurologiques penicillines et carbapenemes
  (imipenème)
• Principalement chez les patients receivant de
  fortes doses en présence d insuffisance rénale
• Irritabilité, confusion, convulsions
• Hematologiques
• Leucopenie, neutropénie, thrombocytopénie
  traitement prolongé (gt 2 semaines)

88
?-Lactamines Effets indésirables

• Gastrointestinal
• Elévation des transas, nausée, vomissement,
  diarrhée, colite pseudomembraneuse (C. difficile)
• Néphrite interstitielle
• Infiltration cellulaire des tubules rénaux (Type
  IV hypersensitivity reaction caracterisée par
  une élévation brutale de la créatinine risque
  IRO
• Principalement avec la meticilline ou nafcillin