Prsentation PowerPoint

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New Perspectives for the Prevention and Treatment
of Addictions Beyrouth, 7-8 novembre 2005
CANNABIS ET SCHIZOPHRÉNIE Que nous indiquent les
données scientifiques ? _____ Dr Philippe
Nuss Service de Psychiatrie CHU St
Antoine Université Paris-VI INSERM U538
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Impact du cannabis sur la schizophrénieQuelle
grille danalyse ?

• Deux niveaux danalyse
• Niveau scientifique rendre compte de la
  complexité
• La schizophrénie est une pathologie
  neuro-développementale complexe
• Pour laquelle il existe plusieurs niveaux de
  vulnérabilité
• Le cannabis agit sur le cerveau comme un
  neuromodulateur
• Son effet est variable
• Certains de ses effets biologiques changent selon
  la dose cumulée
• Niveau décisionnel politique choisir une cible
  prioritaire
• Se centrer sur les populations les plus à risque
  mais minoritaires
• Pour lesquelles le danger est avéré
• Ou concentrer ses efforts sur la majorité des
  consommateurs
• Pour lesquels le danger biologique est modéré

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Impact du cannabis sur la schizophrénieQuelle
grille danalyse ?

• Nature de la schizophrénie
• Pathologie multicausale donc hétérogène
• Plusieurs combinaisons de causes différentes
  peuvent parvenir à une expression commune
• Le cannabis agit sur certains de ces facteurs de
  risque

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Vulnérabilité et facteurs de risque pour la
schizophrénie
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Impact du cannabis sur la schizophrénieQuelle
grille danalyse ?

• Nature de la schizophrénie
• Pathologie multicausale
• Plusieurs combinaisons de causes différentes
  peuvent parvenir à une expression commune
• Le cannabis agit sur certains de ces facteurs de
  risque
• Il existe des périodes critiques pour le
  développement de la maladie
• Le cannabis peut agir sur le SNC
• Directement (facteurs trophiques)
• Indirectement (interaction SNC/environnement)

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Impact du cannabis sur la schizophrénie Quelle
grille danalyse ?

• Le cannabis agit sur la physiopathologie à la
  schizophrénie
• Sur des processus directement impliqués dans le
  trouble
• Dopamine
• Glu
• Sur des processus élémentaires
• Neurophysiologiques PPI
• Hippocampe
• Sur le traitement neurocognitif de linformation
• Rôle majeur du cervelet

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Impact du cannabis sur la schizophrénie Quelle
grille danalyse ?

• Lanalyse de leffet du cannabis sur les
  populations doit distinguer
• Les études en population générale
• Prospectives
• Rétrospectives
• Les études sur des populations particulières
• Sujets à haut risque
• Patients déjà malades

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LE CANNABIS ALTÈRE CERTAINS FACTEURS DE
VULNÉRABILITÉ À LA SCHIZOPHRÉNIE
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Hypothèses biologiques de la schizophrénie

• Différents domaines autonomes sont conjointement
  impliqués dans la physiopathologie de la
  schizophrénie
• Facteurs génétiques
• Altération de la neurotransmission
• Dopamine
• Sérotonine
• Glutamate
• Modification de la coopération des aires
  cérébrales
• Cortex préfrontal, cortex temporal
• Rôle du cervelet
• Altération des processus neurodéveloppementaux
• Atteinte neurocognitive
• Atteinte du métabolisme lipidique
• Membranes
• Endocannabinoîdes

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Altération de la neurotransmissiondopaminergique
et cannabis

• Chez le schizophrène, il existe une altération de
  la transmission dopaminergique
• Excès de dopamine sous-corticale
• Déficit de dopamine préfrontale

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SCHIZOPHRÈNE
NORMAL
?
?
Dopa mésolimbique
Dopa mésocorticale
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Altération de la neurotransmissiondopaminergique
et cannabis

• Chez le schizophrène, il existe une altération de
  la transmission dopaminergique
• Excès de dopamine sous-corticale
• Déficit de dopamine préfrontale
• Le cannabis agit sur les voies de régulation du
  GABA
• Entraînant
• une diminution du taux de GABA cortical
• une diminution du frein GABA sur la Dopa
• une augmentation des taux de dopa dans
• le nucleus accumbens
• les aires sous-corticales
• Il favorise notamment la libération de dopamine
  phasique

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Le GABA freine le tonus dopaminergique
(Szabo, 2002)
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Le cannabis augmente la dopamine dans les aires
sous-corticales
Le CANNABIS augmente le tonus dopaminergique
(Szabo, 2002)
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SCHIZOPHRÈNE
NORMAL
?
?
Dopa mésolimbique
Dopa mésocorticale
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Altération de la neurotransmissionglutamatergique
et cannabis

• Chez le schizophrène, la transmission
  glutamatergique
• Est impliquée dans
• léquilibre entre les régions préfrontales et
  sous-corticales
• lactivité cognitive de lhippocampe
• Le cannabis agit sur les voies glutamatergiques
  via les CB1
• Entraînant
• une diminution du frein sous-cortical
• une modification du fonctionnement de lhippocampe

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(No Transcript)
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Impact du cannabis sur la schizophrénieQuelle
grille danalyse ?

• Nature de la schizophrénie
• Pathologie multicausale
• Plusieurs combinaisons de causes différentes
  peuvent parvenir à une expression commune
  (vulnérabilité)
• Le cannabis agit sur certains de ces facteurs de
  risque
• Il existe des périodes critiques pour le
  développement de la maladie
• Le cannabis peut agir
• Directement (facteurs trophiques)
• Apoptose et resynaptisation à ladolescence
• Indirectement (interaction SNC/environnement)
• Perte des stimulations sociales

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Hypothèses biologiques de la schizophrénie

• Différents domaines autonomes sont conjointement
  impliqués dans la physiopathologie de la
  schizophrénie
• Facteurs génétiques
• Altération de la neurotransmission
• Dopamine
• Sérotonine
• Glutamate
• Modification de la coopération des aires
  cérébrales
• Cortex préfrontal, cortex temporal
• Rôle du cervelet
• Altération des processus neurodéveloppementaux
• Atteinte neurocognitive
• Atteinte du métabolisme lipidique
• Membranes
• Endocannabinoîdes

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Atteintes cognitives

• Le schizophrène présente des déficits
  neurocognitifs
• Capacités attentionnelles
• Apprentissage et mémoire
• Mémoire de travail
• Fonctions exécutives
• Coordination motrice
• Langage verbal
• Le cannabis altère de la plupart de ces fonctions
  
• Troubles de lattention et de traitement du
  contexte
• Diminution de la mémoire antérograde
• Diminution de la mémoire de travail
• Erreurs plus fréquentes et persévérations
• Au long cours atteinte des procédures
  dintégration dinformations complexes

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THC et activité cérébrale
Cannabis et fonctionnement neurocognitif
Noyau caudé
Hippocampe
Transfert et stockage de la mémoire
Attention Intégration de laction volontaire
Noyau accumbens
ATV
Cervelet
Dysmétrie cognitive
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Modifications électrophysiologiques associées à
la schizophrénie

• Il existe des atteintes neurophysiologiques
  associées à la schizophrénie
• Modification de du réflexe de sursaut (PPI)
• Lorsquun stimulus faible précède un stimulus
  fort on constate une atténuation de la réponse à
  ce dernier
• Cette inhibition de la réponse réflexe par le
  préstimulus représente une réorientation des
  processus attentionnels dans la gestion du
  préstimulus

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Prepulse Inhibition
Diagramme simplifié Prepulse inhibition
Startle isolé
Response Amplitude
Startle Stimulus
Response Amplitude
Startle Stimulus
Prepulse
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Déficit de la PPI chez le schizophrène
Schizophrène Normal
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Effets du D9THC sur des processus élémentaires
associés à la schizophrénie

• Effets du cannabis sur la PPI
• Déficit chez le consommateur de cannabis de la
  PPI modulée par lattention
• Sujets sains consommateurs (n16) et non
  consommateurs (n12)
• Perte de la PPI associée chez le consommateur à
• Durée de la consommation
• Mais pas au taux sanguin de D9THC (24h) ou à la
  proximité de la prise

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CANNABIS ET PRODROMES DE SCHIZOPHRÉNIE
27
Définir la vulnérabilité approche
"structurale"
Prodromes 1
Psychose
28
Définir la vulnérabilité approche
"conjoncturelle"
Prodromes 1
Psychose
Prodromes 2
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Définir la vulnérabilité une approche
opérationnelle
Prodromes 1
Psychose
Prodromes 2
30
Vulnérabilité clinique et cannabis
Usage de cannabis et risque d'exprimer un trouble
schizophréniforme à l'âge de 26 ans
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Vulnérabilité clinique et cannabis
Usage de cannabis et risque d'exprimer un trouble
schizophréniforme à l'âge de 26 ans
32
Vulnérabilité clinique et cannabis
Usage de cannabis et risque d'exprimer un trouble
schizophréniforme à l'âge de 26 ans
si symptômes
psychotiques à l'âge de 11 ans
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Usage de cannabis et risque de présenter un
trouble schizophréniforme selon le génotype de
la COMT

• Les effets psychotisants du cannabis semblent
  résulter de leur activité dopaminergique au
  niveau frontal et mésolimbique
• La COMT participe à la dégradation biochimique de
  la dopamine dans le lobe frontal
• L'allèle val-val (chromosome 22) de la COMT est
  associé
• À la schizophrénie
• Isolement, pauvreté des affects (conscrits grecs)

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Résultats étude Zammit Hommes 18-20 ans n50087

• Arrêt de lusage du cannabis
• 65 chez les Cqui ne développeront pas de SCZ
• 20 chez les C qui développeront une SCZ
  plt0.001
• Analyse du risque ajusté de développer une SCZ
  f(C)
• En fonction - de la quantité déclarée C vie
  entière
• - de la date de début de la SCZ
• - de la consommation dautres drogues
• - de la quantité consommée vie entière

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Résultats

• Date de début de la SCZ (groupe gt50 fois)
• Résultats négatifs
• Si le produit déclaré est un stimulant seul
• Sil sagit dune psychose non schizophrénique

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Conclusion

• Le résultat nest pas lié
• A un usage de cannabis à visée dautomédication
• Association du cannabis avec dautre facteurs de
  risque
• OR ajusté en prenant en compte les facteurs
  connus de risque SCZ
• Au total
• Il existe une association entre
• Consommation déclarée de cannabis
• Risque élevé de développer une SCZ ultérieurement
• Indépendamment des autres facteurs causalité
  probable
• Cette association nest pas expliquée
• Par des traits de personnalités exprimés
  socialement
• Ni par lusage damphétamines
• Lhypothèse de lauto médication est très peu
  probable en ce qui concerne lassociation décrite

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Consommation de cannabis concomitante à
lépisode psychotique aigu

• Miller (prospective, High Risk Study, 2001)
• C. significativement associé au début pour les
  patients à haut risque
• Bulher (rétrospective, SR, 2002)
• Consommation dun toxique dans les formes
  débutantes 2 fois plus que les témoins
• Séquence début de consommation précède le
  déclanchement de lépisode psychotique dans 35
  des cas de toxique
• Seul le cannabis est un facteur significativement
  temporellement associé

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ConclusionLe cannabis comme facteur de risque

• Impact du cannabis sur l'émergence d'une psychose
• L'effet est modéré
• N'est pas une cause suffisante ni nécessaire
• Peut participer à l'expression du trouble
• La susceptibilité individuelle dépend
• De l'âge de début de l'abus
• Du génotype
• Certains génotypes contribuent à l'expression de
  la schizophrénie uniquement en présence de
  certains facteurs environnementaux
• Chez un schizophrène déclaré
• Leffet est presque toujours délétère
• Début plus précoce
• Plus symptomatique
• Plus résistant aux thérapeutiques