Cours DUTS DESC

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LES DEFICITS IMMUNITAIRES HEREDITAIRES
Maladies rares 1 / 5000 naissances 80
syndromes ? ? identifiés génétiquement Consé
quences . susceptibilité à l infection
. réponses immunitaires inappropriées
allergie, auto-immunité
Évocation du diagnostic Infections graves ou
répétées chez l enfant ou chez l adulte En
fonction de linfection orientation vers .
déficit de limmunité cellulaire 20 .
déficit de limmunité humorale 70 .
déficit du polynucléaire 10
. déficit du Complément 1
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LES DEFICITS IMMUNITAIRES HEREDITAIRES
Déficit de l immunité cellulaire . premier
signe clinique avant 3 mois (dans sa forme
sévère) . germes opportunistes et à
développement intracellulaire
(Pneumocystis carinii, Candida, BCG) .
signes associés diarrhée et retard du
développement staturopondéral,
auto-immunité, lymphome Déficit de l immunité
humorale . premier signe clinique après 6
mois (protection par les immunoglobulines
maternelles) . localisation respiratoire,
ORL, digestive, système nerveux central
arthrite . germes pyogènes à développement
extracellulaire . signes associés
diarrhée Déficit des cellules phagocytaires
. localisation peau, poumon, gencives .
germes pyogènes, Candida, Aspergillus .
signes associés granulomes, chute tardive du
cordon dans le cas de défaut d expression
des intégrines leucocytaires Déficit en
complément . manifestations infections
bactériennes récurrentes, notamment
Neisseria
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LES DEFICITS DE L IMMUNITE HUMORALE
Les plus fréquents des déficits immunitaires
(70) Déficits complets ou partiels de la
production dIgl A - Les déficits complets
Blocage de la voie de différenciation des Ly B .
absence de Ly B matures . agammaglobulinémie B
- Les déficits partiels ou dissociés . soit
défaut intrinsèque du LyB . soit secondaire à un
défaut de limmunité cellulaire
coopération Ly T / Ly B
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LES AGAMMAGLOBULINEMIES PAR DEFAUT DE
DIFFECENCIATION LyB
Précoces 1ère année de la vie 1 cas pour 200
000 naissances La forme de transmission liée au
chr X la plus fréquente Le blocage peut
intervenir à différents stade de maturation du LyB
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LES AGAMMAGLOBULINEMIES DE TRANSMISSION LIEES A
l X
85 des cas Blocage au stade pré-B Mutation du
gène BtK sur le chr X (Xq21.3) La protéine
kinase BtK est impliquée dans la
signalisation via le BCR Existence de formes
atténuées dans une même famille . implication
d autres gènes modificateurs . implication de
facteurs environnementaux
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LES AGAMMAGLOBULINEMIES DE TRANSMISSION
AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Plus rares Forme exceptionnelle défaut dune
protéine adaptatrice Blnk tableau identique au
défaut de BtK Autres anomalies avec des blocages
plus précoces . défaut des gènes codant
la pseudo chaîne légère ? . défaut de la
molécule Ig? associée (rupture de signalisation)
. défaut de la chaîne lourde des IgM
C? Pas de cause moléculaire identifiée
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DIFFERENCIATION DES LYMPHOCYTES B ET DEFICITS
IMMUNITAIRES
Précurseur Pro-B
Pré-B B immature B
mature
CD34
CD34
CD34
CD19
CD19
CD19
CD19
X ? L ? ? L
sIgM slgM slgD
Mutation de BTK, BLNK
Mutation de C?
Mutation de ?5, Ig?
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LES SYNDROMES DHYPER IgM
Déficit ou absence des Igl IgG, IgA, IgE Par
contraste IgM taux normal ou élevé CAUSE
défaut de commutation de classe IgM vers
d autres Igl . déficits rares 1 / 500 000
naissances . révélation plus tardive que
l agammaglobulinémie . le diagnostic se fait
sur le dosage pondéral des Igl . la fonction
anticorps (IgG) est nulle . le nombre de LyB
circulant est normal . plusieurs étiologies
possibles
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L HIGM LIEES A l X
Le plus fréquent Anomalie liée aux lymphocytes
T Gène en cause CD4OL (Xq26) normalement
exprimé sur Ly T activés Interaction avec
molécule CD40 dexpression constitutive sur Ly
B Interaction indispensable à la commutation de
classe Tableau clinique . Défaut humoral
(infections bactériennes) . Défaut de
l immunité cellulaire (germes à développement
intracellulaire) CD4OL exprimé également sur
les monocytes Dans une même famille formes
graves et atténuées, existence de facteurs
génétiques autres ou environnementaux
Diagnostic par IF sur Ly T activés
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HIGM DE TRANSMISSION AUTOSOMIQUE RECESSIVE
Plus rares Mutation sur le gène CD40 absence
d expression sur les Ly B . même tableau
clinique que le défaut de CD4OL Mutation du gène
codant pour la protéine AID (Activation Induced
cytidine Deaminase) . protéine induite par
l interaction CD40 /CD4OL
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COMMUTATION ISOYTYPIQUE DES Ig
Cytokines (IL-4, IL-10, IL-13, TGF?)
Lymphocyte B
Lymphocyte T auxiliaire
CD40 L
CD40
IgG, IgA, IgE
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LES DEFICITS PARTIELS EN Igl
Majeure partie des déficits humoraux Frontières
floues entre les différents syndromes A - Les
déficits immunitaires communs variables (DICV)
. pathologie fréquente . rare chez
l enfant, plutôt chez l adulte . fréquence
entre 1/10 000 et 1 / 100 000 . signes
cliniques - inflammation du tube
digestif - auto-immunité -
augmentation de fréquences des cancers
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DIAGNOSTIC DES DICV
Dosage pondéral des Igl . Diminution
globale, plus ou moins importante des 3
principales classes IgG, IgA, IgM . Capacité
à synthétiser des anticorps . Les différentes
classes peuvent être affectées de façon
différente (IgG2, 4 ou IgA) - dans une
même famille - chez le même
individu dans le temps . Nombre de LyB
circulant normal mais peut diminuer . Le plus
souvent cas sporadiques . Mode de transmission
inconnu . Gènes de prédisposition C4A, HLA
Classe II en faveur d un ou plusieurs
gènes dans la région CMH
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DEFICIT ISOLE EN IgA
Le plus fréquent des déficits immunitaires
humoraux 1 / 700 Le plus souvent
asymptomatique Si susceptibilité aux infections
rechercher déficit IgG2, IgG4 ou déficit de
l immunité cellulaire Le plus souvent cas
sporadiques
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DEFICIT EN ISOTYPE D IgG
Déficit isolé en IgG1 . Susceptibilité aux
infections bactériennes . Diminution franche des
IgG (IgG1 le plus fréquent) . Pour les déficits
en IgG2 souvent associés IgG4 et IgA -
faire dosage spécifique des sous-classes -
susceptibilité aux infections à pneumocoques
à haemophilius influenzae - défaut de
production d AC contre les Ag polysaccharidiques
- rechercher défaut de l immunité
cellulaire
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DIAGNOSTIC DUN DEFICIT DE L IMMUNITE HUMORALE

L anamnèse . plusieurs infections
pulmonaires ou ORL sévères . septicémie ou
infection bactérienne grave ou récidivante
(Dg différent anomalies du C, asplénie,
agranulocytose) Le dosage pondéral des Igl
. interprétation en fonction de l âge
- IgM taux adulte après 1 an - IgG
et IgA 2è décennie . chez le nourrisson
IgG maternelle peuvent masquer une
agammaglobulinémie Numération des LyB
absence agammaglobulinémie Explora
tion de l immunité fonctionnelle Rechercher
défaut de production d anticorps contre des
antigènes protidiques ou polysaccharidiques
dans certains cas taux d Igl normaux
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LES DEFICITS DE L IMMUNITE CELLULAIRE
I - LES DEFICITS AVEC ABSENCE DE LyT (DICS)
Les déficits en adénosine déaminase
20 des DICS Métabolisme des purines
Adénosine Désoxyadénosine
ADA
Si ADA inactivé Inosine
Déxoxyinosine
Accumulation
désoxyadénosine
de son
triphosphate (dATP) Ly B et LyT
Toxixité pour les
cellules Division impossible
(inhibition de la synthèse d ADN)

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LES DEFICITS DE L IMMUNITE CELLULAIRE
I - LES DÉFICITS AVEC ABSENCE DE LY T (DICS)
Les déficits Ly T - / Ly B a -
transmission liée à l X DICS - X (50 ) .
absence de Ly T et NK . Ly B normal ou .
déficit chaîne ? impliquée dans les récepteurs
IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 IL-7 Ly T,
IL-15 NK b - transmission
autosomique récessive . mutation du gène JAK 3
(absence de C. NK) . mutation chaîne ?
récepteur IL-7 (présence NK)
Les déficits Ly T - / Ly B - / NK
(20 ) . anomalies des réarrangements
géniques . mutations sur protéines RAG .
absence de maturation des Ly T et Ly B
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DIAGNOSTIC DUN DISC
Numération formule . lymphopénie dans 95
des cas Dosage des immunoglobulines sériques
. IgG en fonction de l âge . le plus
souvent absence d IgA et d IgM Phénotypage
des lymphocytes sanguins . LyT CD3
, CD4 ou CD8 . C. NK CD2 , CD3
-, CD56 (? CD16 ) . LyB CD19
, CD20 Analyse par biologie moléculaire
. fonction du diagnostic évoqué

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DEFICITS DE L IMMUNITE CELLULAIRE
II - AVEC LYMPHOCYTES T PRESENTS Défaut
de présentation de l antigène a - Défaut
d expression des molécules HLA - anomalies au
niveau de la région promotrice - les Ly B
(CD19) et les monocytes (CD14) n expriment pas
les classes II - les Ly T sont capables de
proliférer en présence d un mitogène mais
en pas en présence d un antigène vaccinal -
déficit de limmunité humorale avec sérologies
vaccinales négatives et hypogammaglobulénies
(IgG, IgA) b - Défaut d expression des
molécules de classe I - mutations sur les
gènes TAP - expression résiduelle de 1 à 3
- parfois lymphopénie CD8 - fonctions T et B
préservées

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DEFICITS DE L IMMUNITE CELLULAIRE
II - AVEC LYMPHOCYTES T PRESENTS Défaut
d activation des lymphocytes T Absence de
prolifération des Ly T aux mitogènes aux
antigènes spécifiques . défaut partiel
d expression de CD3 (rare) - 10 à 50 de la
normale . déficit en ZAP 70 - absence de
Ly T CD8 et - défaut fonctionnel des Ly T CD4
. défaut de sécrétion de cytokines ( IL-2
) . déficit en chaîne ? du récepteur à
l IL-2

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DEFICITS DE L IMMUNITE CELLULAIRE
II - AVEC LYMPHOCYTES T PRESENTS Défaut
de fonctions effectrices Le syndrome
d hyper IgM lié à l X - défaut de
signalisation Ly T - Ly B . mutation du gène
CD40 L . interaction CD40 L (Ly T) - CD40 (Ly
B) nécessaire à la commutation
isotypique . déficit IgG, IgA, IgE . IgM
normales ou - défaut de signalisation Ly T -
macrophage . anomalie fonction bactéricide des
macrophages . susceptibilité / Ag developt
intracellulaire - Ly T CD3, CD4, CD8 normal

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DEFICITS IMMUNITAIRES ASSOCIES A DES
SYNDROMES COMPLEXES
Le syndrome de Wiskott Aldrich .
transmission liée à l X . thrombopénie
eczéma déficit immunitaire . mutation
du gène WASP (intégrité du cytosquelette)
IgM , IgA et IgE, lymphopénie T
. manifestations auto-immunes
Le syndrome de Di George . anomalies
thymiques aplasie thymique .
lymphopénie T avec déficit immunitaire si lt 500
. cardiopathie hypoparathyroïdie
dysmorphie faciale . délétion sur chr 22
q II
Le syndrome ataxie télangiectasie .
autosomique récessive . télangiectasies
oculaires et cutanées . ataxie
déficit IgG2, IgA, IgE lymphopénie T
progressive et proliférations T

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ANOMALIES DES PHACOGYTES (1)
Quantitatives Ex aplasie granulocytaire
congénitale . absence ou déficit
de la prolifération granulocytaire . défaut de
sortie des PN de moelle Qualitatives du
chimiotactisme . syndrome de Chediak-Higashi
(PN) - albinisme occulo-cutané
- infections bactériennes purulentes à
répétition . syndrome de Buckley -
eczema IgE des sérums -
suppuration à staphylo sur peau, ganglions
et poumons -
défaut du chimiotactisme inconstant
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ANOMALIES DES PHAGOCYTES (2)
Qualitatives de la bactéricidie .
granulome septique défaut du métabolisme
oxydatif des PNN .
déficits en myéloperoxidase - O2
et H2O normaux - Iodation anormale . déficits
en systèmes tueurs - lactoferrine -
phosphatases alcalines
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ANOMALIES DU COMPLEMENT
Déficit en inhibiteur de C1 esterase . oedème
angioneurotique . autosomique dominante
Dosage C4 et inhibiteur C1 Est .
oedème laryngé, abdominal, cutané Déficit en C2
des maladies auto-immunes (LED) Déficit en C4
exceptionnel Déficit en C3 (C5, 6, 7) .
infections bactériennes fréquentes et graves
(méningo, gono)
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DEFICITS IMMUNITAIRES SECONDAIRES
Les maladies infectieuses . carence
transitoire (maladies virales de
l enfance) . plus grave (CMV,
toxoplasmose) . V I H
Les maladies métaboliques . dénutrition
protéino-calorique défaut qualitatif et
quantitatif des LyT, des PNN . en Europe
insuffisance rénale . diabète sucré,
cirrhose
Autres . cancers hématologiques
- Aplasie déficit combiné
- Hodgkin Ly T -
LLC Ly B
thérapeutiques corticoïdes, RX . maladies
auto-immunes