Profil gntique et mdecine personnalise' Quand et pour qui

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Profil génétique et médecine personnalisée. Quand
et pour qui?
Dr Sara Colombo, Pharmacienne, Responsable du
développement scientifique et marketing de Gene
Predictis Dr Alain E. Mottaz, FMH Urologie, DIU
médecine prédictive
2
1865 Mendel Expériences sur l'hybridation des
plantes, notions d'hérédité
1953 Watson et Crick Structure de lADN
2001 efforts publics et privés Séquençage du
génome humain
2007 ?
3
H. Ledford. Nature, 449 (7158) 6, 2007
4
Génétique et santé
Environnement
Maladies et réponse aux médicaments
Génétique
5
Quelques notions de génétique
Graphics courtesy of the National Human Genome
Research Institute
6
de la mère
du père
Deux gènes normaux? activité normale de la
protéine
Un gène normal et un avec la variation ? activité
intermédiaire de la protéine
Deux gènes variés? activité lente de la protéine
7
La médecine personnalisée
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Quest-ce que cest?

• Toute intervention et approche médicale ciblée
  sur lindividu
• Analyse des risques considérant le patrimoine
  génétique, lhistoire clinique et familiale
• Interventions préventives, diagnostiques, ainsi
  que thérapeutiques
• But fournir un outil cohérent et adéquat pour la
  gestion de la santé

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Les champs dactivité
Nous analysons des variants génétiques
spécifiques et validés afin de mieux comprendre
le profil pharmacogénétique
la susceptibilité aux maladies

• évaluation des facteurs de risques
• conseils pour sauvegarder la qualité de vie
• choix personnalisé du médicament et de sa dose

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• La pharmacogénétique étudie la manière dont la
  génétique influence lefficacité et la toxicité
  médicamenteuse

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Quelles sont les attentes dun patient quand il
prend un médicament?
Efficacité
Tolérabilité
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Variabilité dans l'efficacité des médicaments

• Inhibiteurs de lECA 10-30
• Bêta bloquants 15-35
• ISRSs 10-25
• Anti-dépresseurs tricycl. 20-50
• Statines 10-60

Spear et al. Trends in Molecular Medicine, 7201
(2001).
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Effets secondaires médicamenteux

• gt 100000 morts/année, 4ème cause de décès aux
  Etats-Unis
• 2.2 millions de réactions sévères/année
• Une augmentation de 1.75 milliards dollars/année
  des coûts de la santé
• 71 (données suisses, CHUV), 18 (données
  nord-américaines) des admissions aux urgences
  sont dues aux effets indésirables médicamenteux

1Wasserfallen JB et al., Eu J Inter Med 2001,
12442-447
14
Les patients sont tous différents et uniques
Les médicaments ne sont pas différenciés
Un médicament ne peut pas convenir à tout le
monde.
Environ 30 des patients ne bénéficient pas du
traitement médicamenteux adéquat
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But de la PGx

• Prescrire
• la bonne dose
• du bon médicament dans
• la bonne indication pour
• le bon patient
• au bon moment

? efficacité ? effets indésirables? coûts
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Les cytochromes

• Les polymorphismes génétiques des enzymes
  responsables du métabolisme sont la cause majeure
  de la variabilité qui amène à la survenue
  deffets indésirables ou au manque d'efficacité
  thérapeutique1

CYP 3 A 4 15

• 1Ingelman-Sundberg M et al.Trends Pharmacol Sci
  199920342-349
• http//www.imm.ki.se/cypalleles/

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GP-CYPASS

• CYP 1A2
• CYP 2D6
• CYP 2C9
• CYP 2C19
• CYP2B6
• ABCB1 (MDR1, P-gp)
• GSTT1
• GSTM1
• NAT2

métabolisme
transport
métabolisme et détoxification
18
J. Kirchheiner et al. Nat Rev Drug Discov, 4
(2005) 639-647
19
J. Kirchheiner et al. Nat Rev Drug Discov, 4
(2005) 639-647
20
Quelques cas pratiques
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Antidépresseurs et CYP2D6 impact sur le succès
thérapeutique et sur les coûts associés aux
maladies mentales sévères
Patient No () Hospitalisation Total cost
Group of patients days per years per years
UM 3 26 12000 U EM 72
17 8300 U IM 13 11 6000 U
PM 12 24 12000 U
Chou et al., J Clin Psychopharmacol, 20 (2000)
246-251
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Antidépresseurs

• Femme 59 ans, dépression, Tofranil (imipramine)
• posologie 75 mg/j puis augmentation 150 mg/j
  après 7 semaines
• Résultat clinique non satisfaisant, suspicion de
  toxicité
• Dosages plasmatiques
• imipramine (CYP 2C19) 125 ng/ml, normal
  désipramine (CYP2D6, métab. actif) 1730 ng/ml,?
  seuil de toxicité 1000 ng/ml, risque létal

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Antidépresseurs

• Génotype CYP2D6 PM
• ? 3 mois de traitement inadéquat
• ? exposition à un risque toxique grave
• STOP ttt 4 semaines, reprise 25 mg/j ?
  amélioration thérapeutique sans signe de toxicité
  
• dosage imipr. 25 ng/ml, désipr. 135 ng/ml
• imipr.désipr. 160 ng/ml
• (intervalle thér. 180-350 ng/ml)
• Posologie adaptée 3 à 6 x ? posologie std

24
CYP2C9

• CYP2C9 2/2, 2/3, 3/3 ( métaboliseur lents)
• Sulfamides hypoglycémiants odd ratio de 5.2 pour
  des hypoglycémies sévère, fatale dans 1.4-10
  des cas1
• AINS prédisposition génétique à des saignements
  gastriques aigus2
• Anticoagulants oraux fréquence augmentée des
  complications chez les individus variés pour le
  CYP2C9 et le VKORC1(sous-unité 1 du complexe
  vitamine K époxyde réductase). Plus de 40 de la
  variabilité de la dose est expliquée ? réaction
  de la FDA (août 2007)

1Holstein et al., Br J Clin Pharmacol 2005, 60
(1)103-106 2Martinez et al., Br J Pharmacol
2004, 141205-208
25
CYP2C19 l PMs EMs
Sohn, JPET 262 1195-1202 1992
26
Taux de guérison au H. pylori selon le génotype
CYP2C19
(n9)
Oméprazole 20 mg/j pour 6-8 semaines Amoxicillin
2000 mg/j pour 2 semaines Taux de guérison tatal
52 (n62)
(n25)
Percent cure rate
(n28)
wt/m1 wt/m2
m1/m2 m1/m1
wt/wt
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129 1027-1030,
1998
27
GP-BETTER AGEING

• CYPASS
• Métabolisme du Calcium, ostéoporose, traitement
  hormonal
• COLLAGENE TYPE 1?1
• VITAMIN D3 RECEPTOR (VDR)
• RECEPTEUR AUX OESTROGENES (ER)
• CYP17A1
• CYP19A1 (AROMATASE)
• COMT
• Risque thrombotique
• FACTEUR V / FACTEUR II (prothrombine)
• PAI-1
• Métabolisme Vitamine B et acide folique
• MTHFR
• Détoxification et réponse au stress oxydatif
• GSTM1 / GSTT1
• NAT2
• Métabolisme des lipides
• APOE /APOC3

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Tous les profils génétiques GP
GP-PATER
GP-ONE PILL ONE SNIP
GP-CYPASS
GP-INFERT
GP-HEMOC / HEMOCplus
GP-CYPASS-ONCO
GP-ANAEST
GP-MENO or ANDRO
GP-CARDIO
GP-BETTER AGEING
GP-THROMBO
GP-STANDARD
GP-GOLD
GP-OSTEO
GP-DIGEST
GP-VIP
GP-EYES en développement
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Le test génétique nécessite

• lhistorique familial du patient ainsi que son
  consentement écrit pour linvestigation génétique
• un simple frottis buccal, prélèvement facile et
  indolore

Bâtonnets stériles pour frottis
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Le patient reçoit

• le passeport génétique CYPASS personnalisé
  résumant les résultats utiles pour loptimisation
  thérapeutique.

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Le patient reçoit

• le rapport final personnalisé qui comprend
• Un descriptif des variants génétiques analysés
• Les résultats obtenus
• Un résumé
• Une interprétation approfondie tables CYPs
• Des explications scientifiques exhaustives

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(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
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La méthode analytique
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Les billes Veracode

• Billes cylindriques en verre
• 240 x 28 microns
• Code digital holographique
• Redondance pour chaque SNP
• Excitée avec un laser, la bille émet une image de
  code unique

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• 96 à 384 analyses génétiques par puit

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