Une modlisation stochastique dun problme de pharmacocintique

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Une modélisation stochastique dun problème de
pharmacocinétique

• Thierry Bastogne, CRAN
• Pierre Vallois, IECN
• Sophie Wantz-Mézières, IECN

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Plan de lexposé

• Introduction
• Problème expérimental
• Modélisation
• Etude stochastique
• Perspectives

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1. Introduction

• La Thérapie Photodynamique un type de
  traitement médical, appliqué à certains cancers
• 3 phases
• (a) Injection de molécules PhotoSensibilisantes
  (agent PS) qui vont se fixer dans les tissus
  cancéreux
• (b) Activation des molécules PS par une lumière
  de longueur donde fixée
• (c) Réactions chimiques qui conduisent à la
  destruction des cellules cancéreuses

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• Objectif compréhension du phénomène
  dincorporation des molécules PS dans les
  cellules vivantes (phase (a))
• Modélisation de cette question de
  pharmacocinétique
• Choix de la variable étudiée quantité de
  molécules PS incorporées dans les cellules
• Problème d identification de systèmes
• Modèle classique la quantité vérifie une
  E.D.O.
• Cette E.D.O. a des paramètres qui dépendent du
  contexte biologique certains sont inconnus
• Etude stochastique prise en compte des erreurs
  expérimentales et de mesure
• En particulier erreur temporelle expérimentale

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2. Problème expérimental

• 2.1 Méthodologie
• Incorporation de molécules PS dans un milieu de
  culture comportant des cellules cancéreuses
• But mesure de lévolution de la concentration
  dans les cellules cancéreuses de PS au cours du
  temps
• À t 0, on injecte une quantité fixée de
  molécules PS dans le milieu
• Mesure de la quantité de molécules PS dans les
  cellules, grâce à un spectrofluorimètre, à des
  instants choisis

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(No Transcript)
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• Remarques
• Dégradation des molécules PS par la lumière émise
  par le spectrofluorimètre
• donc un échantillon biologique par mesure à
  effectuer est nécessaire
• Vérification de la répétabilité de lexpérience
• donc on multiplie les mesures
• Plusieurs conditions initiales ou concentrations
  de molécules PS dans la drogue injectée
• Coût de lexpérimentation, donc au maximum 10
  points de mesure
• Considérons ici , par exemple 1 h, 2 h,
  4h, 6h, 8h, 14h, 18h, 24 h

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2.2 Expérience pratique

• a) On dispose de n 8 plaques correspondant aux
  8 mesures temporelles à

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• b) Une plaque comporte 10 colonnes de 7 puits
  utilisés chacune
• Les 7 puits de chaque colonne reçoivent le
  même milieu de culture et la même concentration
  de PS injectée. Les 10 colonnes correspondent à
  des conditions expérimentales différentes.
• c) Les mesures
• A , on injecte la quantité fixée dans les
  8 plaques à la main (pipette multicanaux).
• A , sur la plaque n 1, on réalise 70
  mesures de quantités.
• A , sur la plaque n 2, idem.
• plaque n 8.

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• d) Remarques
• Temps expérimental conditions requises de
  stérilité
• doù impossibilité de noter linstant exact de
  mesure
• doù relevé dintervalles de temps pour les
  échantillons traités aux différents instants
• Erreur dentrée imprécision sur la quantité
  initiale de molécules PS administrée
• Erreur de sortie imprécision de la mesure de la
  quantité de molécules PS absorbées par les
  cellules
• Erreurs temporelles Peut-on les négliger ou pas
  ?

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3. Modélisation

• 3.1 Structure du modèle
• quantité de molécules PS injectées (signal
  dentrée)
• y(t) quantité de molécules PS mesurées dans les
  cellules au temps t (signal de sortie)
• Modèle choisi
• k rendement dincorporation des molécules PS
  administrées
• T constante liée à la vitesse dincorporation
  des molécules PS
• Solution

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3.2 Prise en compte des erreurs

• Erreur dentrée
• Erreur de sortie

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• Erreur temporelle
• Chaque mesure numéro i a lieu dans un intervalle
  de temps
• On considère que linstant de mesure est
  linstant aléatoire
• Donc
• Hypothèse les v.a.r.
  sont indépendantes.

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Signal de sortie
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4. Etude stochastique

• Etude de la précision de la mesure effectuée
• V.a.r., étude de son espérance mathématique et de
  sa variance

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• Théorème 1
• Interprétation
• Ne dépend que de lerreur temporelle
• Erreur moyenne négative
• Sannule pour seulement,
  est décroissante
• Seule lerreur temporelle introduit un biais
  systématique
• Erreur nulle en seulement négative et
  croît vers 0 lorsque croît. Importance pour
  les premiers instants de mesure

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• Théorème 2
• Interprétation
• Dépend des trois erreurs
• Erreur résiduelle en

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• est croissante
• Variance résiduelle pour grand
• Contribution de chaque erreur
• Cas 1
• Cas 2
• Cas 3

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• Bilan réelle influence sur lestimation du
  paramètre T
• Daprès les données expérimentales, lerreur
  temporelle a une influence significative jusquà
  3 heures
• Exemple PS Cle6 milieu de culture
• cellules humaines HT29-A4 (cancer du colon)
  

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5. Perspectives

• Méthodes classiques destimation des paramètres
  non appropriées méthode destimation à erreur
  bornée mise en uvre
• Expérience PS TPC-Ahx-ATWLPPR cellules
  malines glioma n 5 6 mesures pour la
  répétabilité de lexpérience
  
• 
  

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• On obtient
• Extension naturelle estimation statistique des
  paramètres du modèle
• Faible nombre de points de mesure à un instant
  fixé( ) mais suite dinstants de mesure (
  )
• dans cet exemple 30 points
• Extension traitement statistique des petits
  échantillons