Les gnralits sur le cancer

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Les généralités sur le cancer
Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de
division doit être contrôlé.
Le cancer une maladie dont lorigine est la
multiplication de cellules somatiques mutantes
aux dépens de leur voisines et aboutissant à la
destruction de la totalité de la société
cellulaire.
1016 divisions cellulaires en moyenne au cours de
la vie.
Un patrimoine génétique en déséquilibre
divisions/mutations/réparations de moins en
moins favorable au cours du temps
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Quelle est la fréquence des cancers ?
Dans les pays riches, une personne sur 5
développe un cancer dans sa vie.
Pour les cancers du colon, la fréquence des
cancers de type héréditaire (HNPCC) est de 5,5
(OMIM)
On répertorie avec les mots clés  hereditary
cancer  , sur le site http//www3.ncbi.gov/htbi
n-post/Omim Plus de 200 références, cancer du
colon, du sein, de la prostate, du rein, de la
rétine, du pancréas, etc
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Comment a t-on démontré le caractère génétique
du cancer?
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Comment un cancer se déclare?
1016 divisions cellulaires au cours de la vie
Taux de mutation spontané pour un gène par
division 10-6 (sans mutagène!)
1010 mutations potentielles par gène!!!
Une seule mutation est insuffisante pour
déclencher un cancer. Il faut laccumulation de
plusieurs évènements rares pour déclencher un
cancer.
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Incidence du cancer du colon en Angleterre chez
la femme.
International Agency for research on Cancer 1987
Lincidence du cancer concorde avec
laccumulation de mutations au cours de la vie
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Comment un cancer peut-il être héréditaire?
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Comment savoir que lon a affaire à un cancer
héréditaire ?
Pour différencier un cancer héréditaire dun
cancer spontané ou sporadique, il faut pouvoir
établir cette transmissibilité selon les lois
mendéliennes.
Ce travail est difficile chez lhomme, enquêtes
relativement longues auprès des patients et de la
famille.
On parle de prédispositions familiales à un
cancer. Cependant, le contexte génique
environnemental et extérieur jouera sur
lexpression de lallèle responsable. Cest la
pénétrance.
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Le rétinoblastome.
Fréquence 1 enfant affecté sur 20000.
Lié à linactivation des 2 allèles du proto
oncogène RB1 (27 exons sur 180000pb pour 4700b
ARNm) Impliqué dans le contrôle de la division de
la phase G1 à S
Les allèles mutants sont généralement dominants à
pénétrance complète pour la maladie
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Le syndrome de Lynch ou HNPCC
1/200 dans le monde occidental. Hérédité de la
maladie de type Autosomique dominant. Les
porteurs ont un risque important de développer le
cancer avant 50ans. Type de cancer colon,
tissu endométrial, ovaires, uretère, gastrique,
intestin, cerveau, peau ...
Localisation des mutations les plus répandues
dans les gènes MSH2, MLH1
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Généalogie pour une inversion paracentrique dans
le gène MSH2
genes, chromosomes and cancer 35 49-57 2002
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Qui sont ces gènes?
MSH2 MutS Human homologue n2
mutS d Escherichia coli et hexA de Streptococcus
pneumoniae Linactivation de ces gènes confère
une augmentation de la fréquence de mutations
allant jusquà un facteur 100.
Famille de gènes intervenant dans la correction
des erreurs de réplication que lon retrouve dans
toutes les espèces et tous les règnes du vivant.
Le maintien du patrimoine génétique bascule !
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Génétique, réparation de lADN et cancer
Quasiment 30ans!

• Modèle dexclusion de marqueur chez S.
  pneumoniae.
• 1966 Ephrussi-Taylor. Mise en évidence dun
  système de correction dhétéroduplex.
• 1977 Tiraby Fox. Hypothèse de correction
  post-réplicative.
• 1975 Wildenberg Meselson. Hypothèse de correction
  chez E. coli.
• 1988 Séquençage mutS-hexA et un peu plus tard
  mutL/hexB.
• 1989 Lahue Modrich. Reconstitution in vitro du
  mécanisme de réparation.
• 1993 Leach et col. Identifient et font la
  corrélation entre MSI (Micro-Satellite
  Instability) et MMR (mismatch repair)

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Pourquoi la perte de fonction est-elle dominante
dun point de vue cancer?
Une cellule hétérozygote pour MSH2 répare les
erreurs. De ce point de vue, la perte de fonction
de MSH2 est récessive.
Pourtant lindividu déclenchera un cancer HNPCC !
Ce nest pas la cellule hétérozygote qui
déclenche le cancer mais lhomozygote mutant!
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Prédisposition au cancer et cancer sporadique
/
m/
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Xeroderma pigmentosum
Maladie autosomique récessive aboutissant à la
mort précoce du patient par développement de
cancers de la peau (sur le monde, 1/25000 avec
un risque de développement de cancer de la peau
2000 x plus élevé dans la classe dâge lt20ans)
Hypersensibilité à la lumière UV supérieure dun
facteur 1000. 1er cancer de la peau autour de 8
ans (58 ans dans la population générale)
7 groupes de complémentation établis XP-A à XP-G
Les groupes XP-B , XP-D et XP-G sont associés en
plus à des désordres neurologiques (syndrome de
Cockayne )
Benhamou S, Sarasin A. Mutat Res. 2000
Apr462(2-3)149-58. Review
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Comment agissent ces gènes XP ?
Tous ces gènes interviennent dans un mécanisme de
réparation de l ADN le système GG NER
(comprenant les 7 Xp) le systèmeTCR (comprenant
XpG, XpD et XpB CSA et CSB).
Mis en évidence chez Escherichia coli sous le nom
de système UvrABCD ou  short patch
repair . Linactivation dun de ces gènes
confère une hypersensibilité aux UVs.
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Comment agissent ces gènes XP ?
Une perte de fonction du système GG-NER aboutit à
laccumulation de mutations et deffets
cytotoxiques. Syndrome XP Une perte de fonction
du système TCR entraîne le syndrome Cockayne
lARN polymérase est bloquée en transcription par
une lésion sur lADN pas de transcription du
gène et pas la possibilité de transcrire les
autresles lésions cytotoxiques prédominent. Une
perte de fonction des 2 systèmes XP, Cockayne et
Trichotiodystrophie
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Mitchell, Hoeijmakers et Niedernhofer, 2003,vol
15 p232-240
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(No Transcript)
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Les cancers, les gènes..la chaîne dévènements
21
La chronologie
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Comment repérer le ou les gènes responsable(s)
dun cancer héréditaire?
Tout commence par un travail de collection de
généalogies.
Les outils génétiques, ainsi que de biologie
cellulaire, moléculaire et de biochimie, sont
largement utilisés pour la localisation
chromosomique.
Il est raisonnable de penser que la majorité des
cancers et maladies génétiques à ségrégation
monogénique seront cartographiés dans les
prochaines années.