INFECTIONS A BACILLES GRAM NEGATIFS DIFFICILES TRAITER

1
INFECTIONS A BACILLES GRAM NEGATIFS DIFFICILES à
TRAITER

• Catherine Paugam-Burtz
• Service danesthésie-réanimation-SMUR
• Hôpital Beaujon

2
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4
Infections à Pseudomonas aeruginosa
5
dont 15 I/R à la ceftazidime
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Facteurs de risque de résistance
12
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14
ATB antérieure comme facteur de risque de
résistance

• PAVM à P.aeruginosa R (34) ou S (101) à
  pipérilline

Trouillet, CID 2002
15
Relation consommation ATB et Résistance chez P.
aeruginosa

• Etude multicentrique sur 47 hôpitaux français

• Facteurs associés à la R consommation de
  ceftazidime, levo et ciprofloxacine, genta et
  macrolides

Rogues, Infect Control Hosp Epidemiol 2007
16
Relation consommation carbapénème et Résistance
chez P. aeruginosa

• Etude dans 22 hôpitaux universitaires américains

Pakyz, Antimicrob Agents Chemother 2009
17

• Tous les antibiotiques ont un impact négatif sur
  la résistance du Pa
• Rôle spécifique de lIMP?
• Rôle spécifique des FQ

18
Mécanismes de Résistance aux b-lactamines chez
Pseudomonas aeruginosa
19
Résistance et sensibilité naturelles de P.
aeruginosa

• Résistance
• Aminopénicillines ac clavulanique
• C1G, C2G
• certaines C3G (céfotaxime, ceftriaxone)
• Sensibilité naturelle
• carboxypénicillines (ticarcilline)
• uréidopénicillines (pipéracilline)
• certaines céphalosporines (ceftazidime,
  cefsulodine, céfépime, cefpirome)
• monobactames (aztréonam)
• carbapénèmes (imipénème)

20
Céphalosporinase

• Chromosomique
• Inductible
• Dont lexpression peut être déréprimée
• Résistance à lacide clavulanique

21
Résistance acquise mécanismes enzymatiques

• Hyperproduction de céphalosporinases
• Pénicillinases dites transférables
• ß-lactamases à spectre élargi inhibées par
  lacide clavulanique
• Carbapénèmases

22
Résistance acquise mécanismes de nature non
enzymatique

• Déficit en porine D2 résistance isolée à
  limipénème
• 10-15 des souches

23
Pénicillinases transférables de spectre restreint

• Carbénicillinases (PSE), oxacillinases (OXA), TEM
• résistance à ticarcilline,
  pipéracilline, cefsulodine
• incontamment sensible céfépime,
  cefpirome, aztréonam sensible
  ceftazidime et imipénème
• 11 de souches de P. aeruginosa (dont 90
  PSE-1).
• Efficacité variable/faible des inhibiteurs
  vis-à-vis des oxacillinases et de PSE-1

24
Les b-lactamases dites à spectre étendu inhibées
par lacide clavulanique (BLSE)

• Dérivées de TEM, SHV mais aussi PER-1,VEB-1,
  GES-1/-2
• Résistance chez P. aeruginosa à toutes les
  b-lactamines sauf à l imipénème (et encore..)
• Prévalence faible sauf chez certains patients
  notamment ceux venant de Turquie (PER-1 11 )
  ou dAsie du Sud (Thaïlande, VEB-1 50 )
• Détection microbiologique parfois difficile

25
Les carbapénèmases

• Enzymes chromosomiques ou plasmidiques (IMP et
  VIM)
• 1ère description Japon 1990. 1,7 de souches de
  P. aeruginosa, enquête nationale Japon 1997
• Résistance à toutes les b-lactamines sauf à
  l aztréonam

26
Résistance acquise mécanismes de nature non
enzymatique

• Efflux actif MexA-MexB-OprM
• - résistance ou sensibilité
  ticarcilline, aztréonam
• - sensibilité à la pipéracilline et
  ceftazidime.
• . MexC- MexD- OprJ sensibilité au
  cefpirome et céfépime.
• . MexE-MexF- OprN résistance à l imipénème
  associée
• Fréquence 15 - 20 des souches
• Association fréquente résistance aux
  fluoroquinolones

27
Imperméabilité... et systèmes d efflux une
quinzaine chez P. aeruginosa
Membrane externe
Membrane cytoplasmique
28
Phénotypes de résistance aux b-lactamines et
mécanismes de résistance
29
Stratégie thérapeutique
30
QUELLES MOLECULES?

• BETA-LACTAMINES ANTI-PYOCYANIQUE
• carboxy (ticarcilline), ureidopénicillines(pipéra
  cilline)
• inhibiteur de bêta-lactamase (ac clav ou
  tazobactam)
• céphalosporines ceftazidime, céfépime
• carbapénèmes imipénème, méropénème (doripénème)
• monobactame aztréonam
• 9 choix possibles ..

31
QUELLES MOLECULES ?

• AMINOSIDES
• tobramycine, amikacine, gentamycine
• FLUOROQUINOLONE
• ciprofloxacine
• AUTRES
• polymyxine, fosfomycine, rifampicine

32
QUELLE STRATEGIE PROBABILISTE?

• Une antibiothérapie précoce adaptée diminue la
  mortalité
• Effet inoculum (105 à 108 ufc/ml),
• Risque de sélection mutants R sur inoculum lourd
  (20 Pyo et péni à large spectre ou C3G)
• FORTE BACTERICIDIE INITIALE POUR DIMINUER
  LINOCULUM BACTERIEN

33
Type de traitement ATB

• Etude rétrospective de 115 patients avec une
  bactériémie à P. aeruginosa

ATB inadaptée
Monothérapie adaptée
Association adaptée
Chamot, AAC 2003
34
Type de traitement ATB

• Etude rétrospective de 305 patients avec une
  bactériémie à P.aeruginosa

Micek, AAC 2005
35
Pneumopathies à P. aeruginosa

• Etude rétrospective de 183 patients avec une
  pneumopathie nosocomiale à P.aeruginosa

(Ganacho-Montero, Crit Care Med 2007)
36
Bactériémies et impact bithérapie
Safdar, Lancet Infect Dis 2004
37
QUELLE STRATEGIE PROBABILISTE?

• Bithérapie bactéricide
• avec ATB Conc dép Temps Dép
• risque de sélection mutants R
• 10-7 x 10-7 10-14 Pyo résistant imipénème ET
  ciprofloxacine CIIIG aminoside diminution /3
  risque mutants CIIIG (théorique)
• restaure l activité de la ßlactamine Temps-dép
  associée à l ATB Conc dép

38
QUELLE BITHERAPIE PROBABILISTE ?

• Aminoside ou ciprofloxacine ßlactamine ?
• Aminoside ßlactamine
• car bactéricidie rapide Conc dép et absence de
  recroissance secondaire et moindre risque de
  résistance à l aminoside quà la ciprofloxacine
  (50 S)
• Quel aminoside ?
• tobramycine le actif, R amikacine tobra (60
  S), SPECTRE amikacine
• Quelle ßlactamine ? facteurs de risque  locaux 
  de R aux différentes ßlactamines?

39
QUELLE BETA-LACTAMINE EN TRAITEMENT PROBABILISTE?

• Histoire épidémiologique  récente et facteurs
  de risque de R aux différentes ßlactamines
• La  BASE  de sensibilité en Réa
• Ticarcilline ac clav 40 céfépime 50,
  aztréonam 50
• Pipéracilline 60
• Pipéracilline tazobactam ceftazidime
  imipénème 70
• MéropénèmeDoripénème80

40
Sensibilité souches IMP REtude MYSTIC
3859 souches résistantes imipénème
Sensibilité au méropénème
Turner, DMID 2006
41
QUEL(S) TRAITEMENT(S) POUR P. AERUGINOSA ?

• TRAITEMENT PROBABILISTE
• a- Avec Risque de Souche Sauvage
• - Ceftazidime
• - Piperacilline Tazobactam
• - Imipénème, méropénème
• Amikacine / Tobramycine / Ciprofloxacine
• b- Avec Risque de Pase / Case hyperproduite
• - Imipénème / Méropénème
• Amikacine / Tobramycine / Ciprofloxacine

42
PK - PD en Réanimation
SIRS, dysfonction du tube digestif Ventilation
mécanique, insuffisance rénale Dysfonction
hépatique Interactions médicamenteuses Induction
enzymatique Fixation protéique

43
PK - PD en Réanimation
Variabilité et risque de sous dosage

Vd augmenté
C
max
diminuée
(x 2 à 4)

Demi-vie
(x 2 à 3)
C résiduelle augmentée
44
Paramètres PK/PD pour P.aeruginosa
concentrations
Cmax/CMI gt 10 ASC 24h/CMI gt 250 temps de contact
à CgtCMI T (24h) gtCMI gt 100
C max
ASC
CMI
Cmin
temps
T gt CMI (h)
45
COMMENT ADMINISTRER UN AMINOSIDE ? ONCE A DAY

• Bactéricidie conc-dépendante même sur Pyo en
  croissance lente, pic/CMI 8 à 10
• Phénomène de R adaptative (effet 1ère dose)
  réduction réversible de la vitesse de
  bactéricidie et de l EPA
• Risque mutants R pic/CMI 8 à 10 DOSE
  FORTE 6 à 7 mg/kg tobra (pic 20 à 30) 25 mg/kg
  amik (pic 60/80 mg/l)
• Effet post-antibiotique (t entre C ser lt CMI et
  recroissance bactérienne) 2 à 4h in vitro, x2 à
  10 in vivo
• moins de toxicité rénale/auditive, meilleure
  efficacité
• DOSE UNIQUE FORTE

46
COMMENT ADMINISTRER LA CIPROFLOXACINE?

• Bactéricidie concentration-dépendante, EPA modéré
• Objectifs Pk/Pd AUC/CMI 250 et pic/CMI 10
• Avec la posologie maximale de 400 mg toutes les
  8h IV, il faut que la CMI du P.aeruginosa que
  l on traite 0,25 mg/l (CMI 50 0,25 / CMI
  90 2 mg/l).
• ASSOCIATION INDISPENSABLE

47
Objectifs PK/PD pour une ß-lactamine?

• Infections communautaires banales (CMI basses,
  pas de neutropénie)
• 50 à 60 du temps ou la Concentration circulante
  ATB gt CMI
• Infections sévères à P.aeruginosa (CMI élevées,
  inoculum fort, biofilm, variabilité PK/PD..)
• 100 du temps pendant lequel la Concentration ATB
  circulant est gt 5 fois la CMI

48
Ceftazidime mode administration

• Dose de charge de 2 g IVL toujours état
  déquilibre et saturation rapide du compartiment
  tissulaire
• Equivalence clinique et PK/PD entre bolus de 2g
  toutes les 8h vs 3g en perfusion continue avec
  des concentrations résiduelles de 25 à 30mg/l

Benko, AAC 1996
49
PK/PD

• 76 patients traités par cefepime ou ceftazidime
  (2gx3) pour infections sévères (26 P.aeruginosa
  CMI2)

79 succès
82 succès
33 succès
33 succès
McKinnon, Int J Antimicrob Agents 2008
50
Comment administrer les autres ß-lactamines ?

• Imipénème Bactéricidie temps (conc) dépendante
  avec EPA (2h), peu deffet inoculum 1g toutes
  les 8h
• Méropénème Bactéricidie temps (conc) dépendante
  avec EPA (2h), peu deffet inoculum 1à 2 g
  toutes les 8h ou au PSE
• Pipéracilline-tazobactam Bactéricidie
  temps-dépendante, effet inoculum, pas d EPA 4g
  toutes les 6h minimum
• Céfépime Bactéricidie temps (conc) dépendante,
  EPA, peu effet inoculum 2g toutes les 8h

51
QUEL(S) TRAITEMENT(S) POUR P. AERUGINOSA ?

• INFECTION DOCUMENTE J3/5  désescalade 
• a- Souche Sauvage ou Perte Porine D2
• - Pipéracilline (ticar) (ciprofloxacine)
• b- Souche Pase
• PSE - Ticarcilline acide clavulanique
• - Piperacillinetazobactam
• OXA - Ceftazidime ou aztréonam

52
QUEL(S) TRAITEMENT(S) POUR P. AERUGINOSA ?

• c- Souche Case Hyperproduite
• - Imipénème / Méropénème
• Tobramycine/Amikacine/Ciprofloxacine
•  d- Souche  multi-R
• - Méropénème
• - Ceftazidime (IV continue ) amikacine
  Fosfomycine / Rifampicine,
• - Colistine IV / aérosol ultrasonique
  amikacine...

53
Et la Colimycine IV?

• 60 cas d infections nosocomiales
• 21 P. aeruginosa, 39 A. Baumannii avec des
  souches résistantes à tous les ATB (?lact.,
  aminosides, FQ)
• pneumopathies 33 , inf. urinaires 20 ,
  bactériémies 15
• Colistine IV 2.5 à 5 mg/kg/j en 2-3 inj. pendant
  en moyenne 12.5 j
• Evolution favorable 58
• moins bonne pour pneumopathies (25 )
• altération fonction rénale chez 27 des patients
  avec fonction rénale initiale normale et chez 58
  des patients avec IR

Levin, CID 1999
54
Et la Colimycine en aérosol?

• 21 patients traités (A. baumanii, P. aeruginosa)
• 57,1 de succès
• 10 morts (46,7) mais 7 liées aux maladies sous
  jacentes (pneumopathie guérie)
• 19 patients en échec de colimycine IV
• 84 de pneumopathies à P. aeruginosa
• Durée moyenne de traitement 14 jours
• 52 de guérison et 42 damélioration

Kwa, CID 2005
Pereira, DMID 2007
55
QUELLE DUREE DE LA BITHERAPIE INITIALE?

• Quand linoculum devient lt 105 ufc/ml, le risque
  de sélection de mutants R est écarté et la
  ß-lactamine est devenue pleinement active.
• Quand lantibiogramme est récupéré et que
  lantibiothérapie est adaptée
• En pratique, arrêt de laminoside après 1 ou 2
  injections (Résiduel ). Ciprofloxacine?

56
QUELLE DUREE DE TRAITEMENT ?
Etude prospective randomisée 8j vs 15j
pneumopathies nosocomiales avec un traitement ATB
initial adapté incluant 401 patients
Chastre, JAMA 2003
57
Acinetobacter baumannii
58
Sensibilité à la dessiccation de différentes
bactéries
Jawad et al. J Clin Microbiol 1996342881
59
Résistance et sensibilité naturelles de
Acinetobacter

• Résistance
• Aminopénicillines
• Céfalotine
• Tétracyclines
• Chloramphenicol
• Sensibilité naturelle
• Carboxypénicillines (ticarcilline)
• Uréidopénicillines (pipéracilline)
• Certaines céphalosporines (ceftazidime,
  céfépime,..)
• Carbapénèmes (imipenem)
• Aminosides
• Fluoroquinolones

60
Mécanismes de résistances

• Fréquence
• Production de Beta lactamase
• Efflux
• Diminution de perméabilité
• Mutation cibles (FQ)
• Inactivation enzymatique (AA)

61
(No Transcript)
62
Evolution de la sensibilité Enquête MYSTIC
100
80
Imipenem Europe du Nord
60
Meropenem Europe du Nord
40
CMI 4
20
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
63
(No Transcript)
64
(No Transcript)
65
Traitement

• Carbapenems
• Résistance croisée, mécanismes variés
• IMPgt Meropenem pour AB ou le contraire
• Inhibiteurs des pénicillases
• Sulbactam activité intrinsèque

66
(No Transcript)
67
Traitement

• Aminoglycosides
• Amika, tobra
• Tigecycline
• Famille des tétracyclines, première
  glycylcycline,
• Bactériostatique
• Acquisition de résistances pdt TT (efflux)
• Concentration tissulaire?

68
Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial
(TTEST) in vitro activity of the glycylcycline,
tigecycline, against gram-negative and
gram-positive organisms collected in the United
States in 2005, 2006, and 2007.

• Sensibilité dAcinetobacter baumannii -10 sur
  3 ans
• BGN résistants Taux de résistance stable sur 3
  ans
• 8.9 (337/3787) Klebsiella pneumoniae BLSE
• 2.1 (17/801) Klebsiella oxytoca BLSE
• 2.3 (111/4861) Escherichia coli BLSE

69
Revue systématique du traitement enterobactéries
multiR (microbio et clinique)J

• 26 études microbio et 10 cliniques
• Sensibilité (données microbio)
• 99 of 1936 souches Escherichia coli dont 1636
  BLSE using the US Food and Drug Administration
  (FDA) breakpoint (MIC lt or 2 mg/L). ou (EUCAST)
  breakpoint (lt or 1 mg/L).
• 72.3 souches Klebsiella spp for 1504 isolates by
  the EUCAST criteria
• 72.3 for 1284 ESBL-producing isolates, by the
  FDA and EUCAST criteria, respectively.
• Sensibilité 576 MDR Enterobacter spp. moderée.
• Essais cliniques
• Succès clinique 69.7 des 33 patients traités
  par tigecylcine
• Infections par entérobactéries IMP-R, BLSE ou MR

Antimicrob Chemother. 2008 Nov62(5)895-904.
70
A Phase 3, open-label, non-comparative study of
tigecycline in the treatment of patients with
selected serious infections due to resistant
Gram-negative organisms Enterobacter species,
Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae

• Evaluation activité microbiologique of
  tigecycline open-label, Phase 3, non-comparative,
  multicentrique,
• Infections
• Infection abdominales compliquées
• Peaux et tissus mous)
• PAC, HAP dont VAP
• Bacteriémie, including catheter-related
  bacteraemia.
• Souches  BGN résistants dont BLSE, ou échec dun
  premier traitement ou pas de traitement habituel
  possible (allergie or intolerance)

Vasilev K, J Antimicrob Chemother. 2008 Sep62
Suppl 1i29-40.
71
A Phase 3, open-label, non-comparative study of
tigecycline in the treatment of patients with
selected serious infections due to resistant
Gram-negative organisms including Enterobacter
species, Acinetobacter baumannii and Klebsiella
pneumoniae

• Patients évaluables microbiologiquement
• Succès clinique 72.2 95 confidence interval
  (CI) 54.8-85.8,
• Succès microbio 66.7 (95 CI 13.7-78.8).
• Acinetobacter baumannii (47), Escherichia coli
  (25), Klebsiella pneumoniae (16.7) and
  Enterobacter spp. (11.0) cSSSI (67).
• Effets secondaires nausées (29.5), diarrhée
  (16) vomissements (16).

Vasilev K, J Antimicrob Chemother. 2008 Sep62
Suppl 1i29-40.
72
Traitement

• Polymyxine Colimycine
• bactéricide
• Taux de succès de 57 à 77
• Moins bon dans VAP
• IV ou aerosols, intrathécal
• Pharmacocinétique ?
• Résistance possible FDR utilisation colimycine
• Toxicité neurologique

73

• Etude prospective, VAP A baumanii
• 21 colistine
• 14 imipénème
• Efficacité clinique 57 dans les 2 groupes

Garnacho-Montero et al, CID 2003
74

• Étude prospective
• MDR P aeruginosa-A baumanii
• 78 infections
• Pulmonaire 78,2
• Dose moy 5.5/-1,1 MU/j
• Durée moy 9,3/-3,8j

• Evolution clinique favorable 76,9
• Altération de la fonction rénale 7 cas

Int J AA 2006
75
Néphrotoxicité Coli

• 1962-1977 25, 50,44,36,75,26, 100, ..
  case reports

76
Dose

• US 2,5-5 mg/kg/j en 2-4 doses en IV
• UK 4-6 mg/kg/j en 3 doses en IV
• Inhalation 40mg/12h (lt40kg), 80mg/12h (gt40kg)
• Infections récurrentes 160mg/8h
• Administration intrathécale 3,2 à 10mg
• Administration intraventriculaire 10-20 mg

Falagas et al, CID 2005
77
Place des associations

• Données expérimentales, cas-control
• Données contradictoires
• Rifampicine ou pas rifampicine?

78
(No Transcript)
79
(No Transcript)
80
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