Tau, PhosphoTau et A42 dans le LCR

1
Tau, Phospho-Tau et A?42 dans le LCR

• Les marqueurs biologiques de la maladie d
  Alzheimer

2
Les marqueurs tissulaires du SNC
Diagnostic de certitude Analyse neuropathologique
donc post-mortem

Depôts amyloïdes néocorticaux A?42
Degenerescence neurofibrillaire néocorticale Tau
MALADIE DALZHEIMER certaine Critères NIA /
Reagan institute 1997
3
Marqueurs biologiques de la maladie d Alzheimer

• Les marqueurs biologiques précoces
• Les marqueurs
• Tau
• Phospho-Tau
• A?42
• Le liquide biologique utilisé Le LCR (liquide
  cephalo rachidien)

4
TAU une proteine associée aux microtubules
Neurone
neurofilaments
microtubules
Transport Axonal
tubuline
Neurone
microtubules
tau
GTP
tubuline
P
tau
synapse
tubuline
AXONE
GDP tubuline
5
La dérégulation de la phosphorylation de Tau au
cur de la DNF
Tau
Phosphorylation Normale
P
Tau
N-ter
P
P
P
P
P
P
Thr 181
Domaines de liaison
P
P
P
AT270
C-ter
P

Hyper phosphorylation
DNF
6
APP therapeutic target
N-ter
APP
Abeta
C-ter
Amyloidogenic pathway the evil
Non amyloidogenic pathway The good
7
Conditions de prélèvementdes échantillons

• Ponction lombaire
• Prélèvement sur un tube en polypropylène
• Acheminement en quelques heures au laboratoire
• Au laboratoire centrifugation, conservation à
  -80C

8
Principe test ELISA

9
INNOTESTR hTau Ag ( tau totale)

• ?User-friendly enzyme immunoassay??
• Minimum number of handling steps??
• Small sample volume 25 µL CSF.
• Duplicate testing is strongly recommended and
  requires?2 x 25 µL CSF??
• Reproducible results within the standards range??
• Lowest detection limit 60 pg/mL ?
• Standards range 75 to 1200 pg/mL

10
INNOTEST ? Amyloide (1-42)
11
INNOTEST phospho Tau (181P)
Repond à la question Y a t il formation de DNF?
Si oui, phosphoTau ? car tau est hyperphosphoryle
12
Tau, Ab42 et Phospho-Tau valeurs de référence
dans le LCR

INNOTEST INNOTEST INNOTEST
Age Tau Aß42 Phospho-Tau (pg/ml
) (pg/ml) 6118 263 164 794 218 35
(18-87) 21-50 ans 136 89 792 182
51-70ans 243 127 790 228 MMSE 29.2
0.92 Sjögren et al Tau and Aß42 in CSF
during Aging (2001) ClinicalChemistry
4710 Schoonenboom et al Ab42 and
phosphorylated Tau in CSF as markers for
early-onset Alzheimer disease (2004) Neurology 62
1580
13
Variations des concentrations de Tau et A?42
dans le LCR de patients Alzheimer

• La protéine Tau totale augmente
• La protéine Tau phosphorylée augmente
• Le peptide ?-amyloid(1-42) diminue
• JAMA . 2003 289 2094-2103. Meta-analysis
  involving 17 studies of CSF ß-amyloid and 34
  studies of CSF tau.
• THE LANCET Neurology Vol2. October 2003
• CSF markers for incipient AD.

14
Diagnostic differentiel
Dr Blennow, Clinical Laboratory International,
Oct.2001 8-10
Pathologie
hTau total
Tau -181P
Beta-amyloid(1-42)
Senescence normal
Normal (lt 450
Normal (lt 60
Normal (gt 500
pg/ml)
pg/ml)
pg/ml)

ØØ
Mal. Alzheimer
Ú
Ú
moderé
moderé
Depression
N
N
N
Mal. Parkinson
N
N
N
Demence alcoolique
N
N
N
Dem. fronto-temporale
N ou
faible
N ou
faible
N ou
faible
Ú
Ø
Ø
Ø
N ou
faible
N
Dem. Corps Lewy
Ú

faible
à moderé
Mal. Creutzfeldt-Jakob
ÚÚÚ
Ú
Ø
N ou
ÚÚ
Acc.Vascul.Cerebral
transitoire
N
N
Dem. vasculaire
Data divergentes
N
N ou
faible
Ø
15
Amélioration de la sensibilité du test
seuil A? variable
Diagnosis
discriminant analysis A?42240 1.18 Tau
2500
2000
1500
A?42 (pg/ml)
1000
Correctly classified by line 86
500
0
0
500
1000
1500
Tau (pg/ml)
Composite Figure from Hulstaert et al.
Neurology 1999521555-1562
16
IATI Index MA vs Contrôles
Innotest Amyloid Tau Index Tau mesurée
xxx pg/ml ? référence relative A?42
240 1.18Tau A?42 mesurée yyy
pg/ml IATI A?42 mesurée / référence relative
d apres F.Hulstaert et coll. IATI Index gt 1
Normal (Neurology 1999521555-1562)
17
Triage MCI patients

• IATI gt 1.2 pronostic favorable
• IATI lt 0.8 dégénérescence neuronale
  anormale
• IATI lt 0.8 pTau gt 60 Profil pathologique
• Alzheimer possible

Données non publiées - résultats détudes
multicentriques
18
Conclusion 1

• C est lutilisation conjointe des trois dosages
  hTau, pHospho-Tau et Ab42 qui permet de
  distinguer des patients atteints de la maladie d
  Alzheimer des patients atteints dautres démences
  ou autres pathologies neurologiques

19
Conclusion II Diagnostic Différentiel
DFT, DCB
N Normal B Border P Pathologie
MCJ
Niveau
N
B
P
P
Tau
phosphorylation
N
B
P
DCL
A? 42
Niveau
P
N
B
Alzheimer, du MCI à la démence
DCB dégénérescence corticobasale DFT
Dégénérescence fronto-temporale DCL Démence à
corps de Lewy MCI troubles cognitifs
débutants MCJ maladie de Creutzfeld-Jacob