Epidemiologa de Candida

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Epidemiología de Candida

• C. albicans se aisla en el 72 de los pacientes
  de UCI y el 94 de las cepas son sensibles a
  fluconazol
• C. glabrata (31) y C. krusei (24) más
  frecuentes en pacientes con hemopatías malignas
  debido al uso previo de fluconazol en profilaxis
• C. parapsilosis se relaciona con CVC centrales
  (97), el uso previo de antibióticos (90) y la
  nutrición parenteral total (57) y es sensible a
  fluconazol (99) . Menor mortalidad con la
  retirada precoz del catéter

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Epidemiología IFI en trasplantes

• Incidencia global de IFI 3,8 (133 de 3487)
• Incidencia de aspergilosis invasora/candidiasis
  invasora por trasplante fue (absoluto y )
• corazón n255 1(0,4) / 3(1,2)
• hígado n906 7(0,8) / 15(1,7)
• páncreas n59 1(0,7) / 8(13,6)
• pulmón n155 6(3,9) / 3(1,9)
• riñón n1240 3(0,2) / 10(0,8)
• Alo-TPH n372 42(11,3) / 16(4,.3) 2 zigomicetos
  (0,5)
• Auto-TPH n500 8(1,6) / 1(0,2).
• El 75.6 de las levaduras aisladas en el TPH y el
  63,2 de las del TOS fueron no-albicans
• El riego acumulado a un año de presentar
  aspergilosis en el alo-TPH fue del 12,9

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Epidemiología y clínica de la aspergilosis
invasora

• 46 AI aparición tardía en TOS (gt 90 días )
• antecedentes de CMV y fallo renal previo
• Mortalidad similar
• Mayor incidencia de aislamientos de Aspergillus
  spp. en bronquitis crónica
• Estabilización de Aspergillus spp. en series de
  necropsias (19)

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Criptococosis

• Respuesta Th2 más pronunciada en fungemia que
  puede facilitar la invasión del SNC
• Mortalidad de la criptococosis superior si
  cultivo positivo a las 2 semanas (50 vs.9,
  p0,06)
• Recidiva muy baja si tratamiento de
  mantenimiento.
• Mayor incidencia de criptococosis (2,24) en los
  TOS que reciben pre-trasplante más de una dosis
  de timoglobulina o alentuzumab.
• Pacientes VIH con criptococosis presentan con
  mayor frecuencia hemocultivos positivos,
  diseminación de la infección, infección por
  serotipo A y antigenemia en sangre y LCR más
  elevada

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Diagnóstico de la infección fúngica y detección
de DNA en muestras clínicas

• Es evidente que se necesita mas investigación
  sobre la forma más adecuada de extraer DNA
  fúngico de muestras clínicas procedentes de
  pacientes con sospecha de infección fúngica
• La PCR en tiempo real y cuantitativa se está
  imponiendo como método diagnóstico para la
  detección del DNA fúngico en muestras clínicas

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Diagnóstico de la infección fúngica y tratamiento
antimicrobiano

• La profilaxis y el tratamiento antifúngico puede
  disminuir la señal de las técnicas diagnósticas,
  aunque algunos antifúngicos como la caspofungina
  pueden aumentar la misma
• Cuando un paciente con sospecha de infección
  fúngica invasora es tratado con
  piperacilina-tazobactan, los sueros para detectar
  galactomanano deben extraerse inmediantamente
  antes de la dosis de este antibiótico

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Diagnóstico de la infección fúngica

• Aunque aun queda mucho camino por recorrer, la
  combinación de diversas técnicas de detección de
  antígenos fúngicos y DNA puede ayudar a un
  diagnóstico precoz y preciso de la infección
  fúngica invasora

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Diagnóstico de la infección fúngica

• Para algunas infecciones por microorganismos que
  se cultivan con dificultad o que ni siquiera se
  cultivan, la PCR cuantitativa y en tiempo real
  puede ser de gran ayuda. Uno de ellos es
  Pneumocystis jirovecii

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Diagnóstico de la infección fúngica Importancia
de los factores del huésped

• El estudio de la factores del huésped que pueden
  influir en la adquisición de una infección
  fúngica invasora es esencial. Los polimorfismos
  de los genes que codifican la respuesta
  inflamatoria pueden ayudar a comprender la
  predisposición de algunos pacientes a adquirir
  este tipo de infección

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Diagnóstico de la infección fúngica. Utilización
del beta glucano y galactomanano en el paciente
con cáncer
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Factores de virulencia y micología experimental

• El balance entre citoquinas que favorece la
  inflamación y las anti-inflamatorias es de vital
  importancia en la defensa del huésped frente a
  los hongos
• La respuesta mediada por los receptores TLR4 se
  pierde durante la germinación y que por ello este
  cambio fenotípico podría ser el mecanismo de
  escape de C. albicans a la respuesta inmune del
  huésped
• Existe una disminución en la elongación de las
  hifas de Aspergillus coincidiendo con la
  activación de las plaquetas y la expresión de
  receptores de membrana y marcadores de superficie
  de las mismas

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Vigilancia de la resistencia I

• Candida albicans sigue causando más del 50 de
  todas las infecciones por levaduras y sigue
  siendo sensible a fluconazol en la mayoría de los
  casos
• Candida glabrata causa más de un 20 de los casos
  de infecciones profundas, en algunos países
  desarrollados como Estados Unidos. Este
  porcentaje obliga a revisar las recomendaciones
  sobre el tratamiento empírico en esas zonas

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Vigilancia de la resistencia II

• La resistencia a fluconazol está aumentando en
  Cryptococcus neoformans. En algunas zonas alcanza
  al 50 de las cepas. Anfotericina B sigue siendo
  muy activa in vitro frente a esta especie
• La resistencia en hongos filamentosos es poco
  habitual, aunque hay especies multi-resistentes
  que parecen aislarse con mayor frecuencia en
  algunas zonas (Scedosporium o Fusarium)

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Puntos de corte de voriconazol para AST en
levaduras
15
Cepas con significación clínica aisladas en
pacientes incluidos en RESITRA
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Mecanismos de resistencia I

• En levaduras el estudio de los mecanismos de
  resistencia frente a los antifúngicos ha
  evolucionado a la búsqueda de genes implicados en
  la regulación de la trascripción de los genes que
  codifican las bombas de flujo.
• Continua el estudio de vías metabólicas con dos
  intenciones (i) la búsqueda de mecanismos de
  resistencia de los hongos a los antifúngicos y
  (ii) la exploración de nuevas dianas
  antifúngicas
• Cabe resaltar un nuevo método de estudio que
  consiste en la hiperexpresión de genes clonados
  en un vector multicopia, e introducción del
  vector en C. albicans y análisis de
  hipersensibilidad o resistencia a varios
  antifúngicos 

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Mecanismos de resistencia II

• Se han analizando cada uno de los genes de la
  ruta de síntesis del ergosterol de C. albicans y
  su implicación en la resistencia a distintos
  antifúngicos
• Se ha demostrado que (i) la resistencia a
  fluconazol esta relacionada con el aumento de
  expresión de los genes erg11, erg24 y erg6 y la
  resistencia a la terbinafina con el aumento de
  expresión de erg1, y (ii) que el aumento de
  expresión de los genes erg3 y pdr16 confieren
  hipersensibilidad a los azoles
• El aumento de expresión de los genes por enzima
  de erg11 no alteran las sensibilidad a los azoles
  ni a la terbinafina excepto en el caso de aumento
  de expresión de los genes diana de estos
  antifúngicos (erg11 y erg1) que si producen
  resistencia. Por el contrario, el aumento de
  expresión de los genes que darían lugar a la
  producción de esteroles tóxicos, producen
  hipersensibilidad

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Figura 1.- Biosíntesis del ergosterol en
levaduras. Esteroles intermediarios y enzimas que
participan en la ruta desde escualeno hasta
ergosterol.
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Mecanismos de resistencia III

• Debido a la reciente incorporación de la
  caspofungina en la clínica, se han empezado a
  estudiar los mecanismos de resistencia de
  distintas especies de levaduras a la misma.
• En este sentido, distintos autores encuentran
  aumento de expresión de diferentes genes que
  incluyen aquellos relacionados con la resistencia
  múltiple a fármacos (CDR1, PDH1, PDR1, etc.), y
  de genes relacionados con el metabolismo
  lipídico, de esteroles y ácidos grasos, y de
  aquellos implicados en el mantenimiento de la
  pared y de la estructura celular

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Mecanismos de resistencia IV

• Con respecto a los hongos filamentosos, los
  mecanismos de resistencia frente a distintos
  antifúngicos están menos estudiados que en
  levaduras. En Aspergillus fumigatus, las
  modificaciones en Cyp51A (14-alpha esterol
  demetilasa) continúan siendo las responsables de
  la resistencia de este hongo a los azoles.
• Se ha descrito un nuevo mecanismo de resistencia
  cruzada de Aspergillus fumigatus a los azoles que
  consiste en un aumento de las trascripción del
  cyp51A asociado a la duplicación en tándem de una
  secuencia de 34 pb en el promotor del gen
  asociado a la sustitución de leucina por
  histidina en la posición 98 (L98H)

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Figura 2.-Representación esquemática de un nuevo
mecanismo de resistencia cruzada a los azoles en
Aspergillus fumigatus. Aumento de expresión (8-10
veces) del gen cyp51A debido a la integración en
tandem de una secuencia de 34 pb en el promotor
del gen.
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Combinaciones de antifúngicos

• Continua el interés sobre el efecto de las
  combinaciones de antifúngicos para tratar las
  micosis invasoras. Estudios de experimentación en
  animales han mostrado evidencia de que la
  combinación de equinocandinas y azoles presentan
  interacción sinérgica frente a cepas de
  Aspergillus
• Se ha realizado un un ensayo de combinaciones en
  placa de 96 pocillos combinado con detección
  colorimétrica utilizando el colorante XTT. Se ha
  validado el método utilizando A. fumigatus, A.
  terreus y A. flavus con voriconazol sólo y en
  combinación con micafungina. De esta forma se ha
  demuestrado, in vitro, que la micafungina aumenta
  el daño producido por voriconazol sobre las hifas
  de Aspergillus
• De momento no se ha conseguido demostrar
  correlación de los resultados obtenidos in vitro
  y la respuesta clínica de los pacientes

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Nuevos antifúngicos

• Los nuevos antifúngicos recién licenciados o a
  punto de licenciarse, como micafungina,
  anidulafungina y posaconazol, parecen tan activos
  como los antifúngicos de amplio espectro
  licenciados desde hace tiempo
• Se sigue avanzando en la consecución de nuevos
  antifúngicos, activos frente a otras dianas, como
  el mecanismo de transporte de electrones, los
  glucoesfingolípidos de la membrana y la
  inhibición de la síntesis proteica

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Profilaxis AI

• Eficacia de anfotericina liposomal (50 mg a días
  alternos) durante neutropenia
• IFI 4,6 vs. 20,2
• No toxicidad
• Anfotericina B liposomal inhalada (LMA y alo-TPH)
• Bien tolerada no efectos adversos
• Disminuye el uso de antifúngicos empíricos
• Parece prevenir IFI
• Posaconazol (200 mg/8h)
• prevención de aspergilosis (7 vs. 14)
• Previene otras IFI (2 vs. 8).

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Tratamiento

• Menor mortalidad de la candidemia si tratamiento
  precoz
• Asociación caspofungina e inmunosupresores segura
  y eficaz
• La infusión continua de anfotericina B
  desoxicolato en 24 horas igual eficaz, bien
  tolerada y menos nefrotóxica (2,7 vs. 45,7) que
  en 6 horas.
• Eficacia de micafungina (150 mg a días alternos)
  igual a micafungina 300 mg/d e igual a
  caspofungina a la dosis habitual en la
  candidiasis esofágica.
• Anidulafungina (100 mg/d) ha demostrado ser
  segura y más eficaz que fluconazol en candidemia
  y candidiasis invasora (64 vs. 49 a las 2 s).

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Tratamiento AI

• Voriconazol caspofungina en TOS
• respuesta superior a anfotericina lipídica (58,8
  vs 42,1)
• mortalidad más elevada a los 90 días con lipídica
  (50 vs. 26,4, p,04).
• pacientes en combinación 2.4 veces menos riesgo
  de morir que el grupo tratado con anfotericina.
• incremento de niveles de ciclosporina o
  tacrolimus en el 50
• elevación de transaminasas en el 26
• Caspofungina otro antifúngico respuesta del
  55
• Con voriconazol respuesta del 60
• Con anfotericina B respuesta del 50

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Posaconazol en IFI

• Buena respuesta como tratamiento de rescate en
  TOS (57)
• Efectos adversos en 12 de 23
• Elevación ciclosporina en 4
• Buena respuesta en zigomicosis refractaria (60)
• 14 respuesta parcial y 46 completas
• 21 estabilización
• No mejores resultados con combinación
• Importancia de desbridamiento quirúrgico