DIABETES MELLITUS

1
DIABETES MELLITUS
Dra.Isabel Alonso Troncoso Endocrinología y
Nutrición. CHOP
2
PROGRAMA Día 2 10-12-2009 (18-20h)

• Algoritmo terapéutico
• Tratamiento farmacológico
• Sulfonilureas
• Glinidas
• Inhibidores de la alfa glicosidas
• Metformina
• Glitazonas Rosiglitazona, Pioglitazona
• Incretin Miméticos
• Inhibidores DPP4 Sitagliptina, Vildagliptina
• Análogos de GLP1

3
PROGRAMA DIA 3 11-12-2009

• Insulinoterapia
• Tipos de Insulinas
• Pautas de Insulinización
• Autocontrol
• Terapia combinada
• Con glinidas, con sulfonilureas?
• con metformina ó Pioglitazona
• Casos clínicos

4
(No Transcript)
5
Tratamiento farmacológico

• Antidiabéticos orales

6
Posibles intervenciones para la prevenciónde la
diabetes mellitus tipo 2
TNG
Secreciónanormal de insulina
Resistenciaa la insulina

• -Acarbosa
• -Secretagogosacción rápida Repaglinida
• -Sulfonilurea ?
• -Insulina
• -Incretín Miméticos
• Análogos GLP1 Exanetide, Liraglutie
• Inhibidores DPP4
• Sitagliptina, Vildagliptina

-Dieta y Ejercicio -Acarbosa (STOP-NIDDM) -Olrista
t (Xendos) -Metformina -Tiazolidindiona
Rosiglitazona Pioglitazona
ITG
Diabetestipo 2
7
(No Transcript)
8
Localización y Mecanismo de Acción de los
Antidiabéticos Orales
Localización


Agentes

Mecanismo de acción
Sulfonilureas

Meglitinidas Incretinas
Secreción

?

de Insulina


Biguanidas
Producción de

?
Tiazolidinadionas
Glucosa a nivel
hepático

Insulina




In
hibidores de la
Digestión lenta de
a
-glucosidasa
carbohidratos



Sensibilidad

Tiazolidinadionas

?
periférica
(Biguanidas)


a la Insulina




9
Modo de acción de ADOs
Alimentos
Acarbosa Miglitol
Absorción
Glucogenogénesis
Glucemia
Glucogenolisis
Metformina
Glitazonas
Estimula
Insulina
Inhibe
Incretin miméticos
Sulfonilureas
Repaglinida
10
Intervención óptima para la prevenciónde la
diabetes mellitus tipo 2
La intervención ideal debería

• Ser segura
• Disminuir la resistencia a la insulina
• Proteger las células b-pancreáticas

11
Objetivos del control metabólico
gt 50 para mujeres
ADA 2005, IDF 2005
12
Tratamiento de la DMT2Esquema general
Diagnóstico
Insulina /- ADOS
Terapia oral multiple
terapia oral 2 ADOs
Dieta ejercicio metformina
Años
13
Control a Largo Plazo de la Glucemia de
Pacientes que Alcanzan el Objetivo del
Tratamiento CADA VEZ MENOS PACIENTES
(UKPDS 49)
pacientes obesos
Turner R. et al. JAMA 19992812005
14
ADOs disponibles en España
15

• Herramientas para facilitar la recogida y
  síntesis de toda la información disponible y
  acercar las recomendaciones a la realidad
• Conferencias de consenso, inicialmente
  informales
• Conferencias de consenso formales
• Recomendaciones prácticas (medicina basada en la
  evidencia)
• Guías de práctica clínicas (GPC)

García Caballero M. Guías de Práctica Clínica en
la Asistencia Médica Diaria. En García Caballero,
editor. Málaga Universidad de Málaga 2003
16

• Real Academia Española (RAE)
• Consenso es un acuerdo producido por
  consentimiento entre todos los miembros de un
  grupo o entre varios grupos.
• Guía es aquello que dirige o encamina
• Algoritmo es un conjunto ordenado y finito de
  operaciones que permite hallar la solución de un
  problema.

Un consenso puede no contemplar el desarrollo de
una guía y puede incluir o no un algoritmo. Una
guía, sin embargo, requiere el consenso entre los
participantes y, frecuentemente, se define por
medio de algoritmos.
17
Consenso científico

• Representa una posición
• generalmente aceptada
• en un momento dado
• por una mayoría de científicos especializados en
  un campo determinado
• No significa que todos los científicos sean
  unánimes
• (pueden darse desacuerdos, necesarios para el
  progreso de la ciencia)
• No significa que la posición sea definitiva
• (puede evolucionar en función nuevas
  investigaciones y opiniones contrarias)

18
Consenso científico

• Problemas
• La diferencia de conocimientos de los
  participantes
• La fuerza de las pruebas aportadas
• Los intereses particulares
• Para disminuir en lo posible sesgos o
  influencias no deseadas, se ha intentado
• Técnicas de trabajo
• Rigor metodológico
• Buen proceso de desarrollo
• Minimizar los errores

José Asua Batarrita. Entre el consenso y la
evidencia científica. Gac Sanit. 200519(1)65-70
19
Guías de práctica clínica (GPC)

• Objetivos
• Identificar la mejor práctica médica
• Educar a los profesionales
• Mejorar la asistencia
• Ventajas
• Presentan recomendaciones secuenciadas de forma
  coherente
• Conectan información específica con usos
  concretos
• Facilitan datos basados en la evidencia

García Caballero M. Guías de Práctica Clínica en
la Asistencia Médica Diaria. En García Caballero,
editor. Málaga Universidad de Málaga 2003
20
Guías de práctica clínica (GPC)

• Instrumentos y recomendaciones para
• Elaboración y diseño
• Valoración de su calidad
• AGREE
• Escala de valoración crítica de GPC
• Exhaustiva
• Sistematizada
• Valora adecuadamente la calidad de la guía
• Confianza en que se han evitado sesgos
• Validez interna
• Validez externa
• Útiles en la práctica clínica

Rico R, Gutiérrez-Ibarluzea I, Asua J, Navarro
MA, Reyes A, Marín I. Valoración de escalas y
criterios para la evaluación de guías de
práctica clínica. Rev Esp Salud Pública.
200478457-67. The AGREE collaboration. AGREE
instrument Spanish version. Disponible en
http//www.agreecollaboration.org/pdf/es.pdf
21
Documentos recientes de consenso, guías y
algoritmos para el tratamiento de la DM2

• NICE National Institute for Health and
  Clinical Excellence
• CDA Canadian Diabetes Association
• NDEP National Diabetes Education Program (NIH
  CDC)
• ACE-AACE American College of Endocrinology
  American Association of Clinical Endocrinologists
• ADA American Diabetes Association
• EASD European Association for the Study of
  Diabetes

22
Consenso de la American Diabetes Asociation (ADA)
y la European Association for the Study of
Diabetes (EASD) 2009
Este consenso actualiza los previos de 2006 y 2008
Un consenso de la ADA representa la opinión,
evaluación y análisis colectivo de los autores en
el momento de la publicación, y no la opinión
oficial de la asociación
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Medical
management of hyperglycemia in type 2 diabetes a
consensus algorithm for the initiation and
adjustment of therapy a consensus statement of
the American Diabetes Association and the
European Association for the Study of Diabetes.
Diabetes Care. 2009193-203
23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
Documento de opinión de la American Diabetes
Asociation (ADA) 2009
Standards of Medical Care in Diabetes2009.
Position Statement. American Diabetes
Association. Diabetes care. Vol 32, Supplement 1,
January 2009
26
Documento de opinión de la American Diabetes
Asociation (ADA) 2009

• Casi simultáneamente con la publicación de este
  consenso, la ADA ha hecho público un documento de
  posición
• Recomendaciones
• Basadas en un sistema de gradación, desarrollado
  por la propia ADA, para clarificar y codificar la
  evidencia que forma las bases de las
  recomendaciones
• Que pretenden aportar a clínicos, pacientes,
  investigadores y todos los interesados en
  diabetes los componentes del cuidado de la
  diabetes, los objetivos del tratamiento y las
  herramientas para evaluar la calidad del
  tratamiento

27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
Canadian Diabetes Association (CDA) Clinical
Practice Guidelines 2008
Las guías de 2008 revisan las de 2003. Para ello
han aumentado el número de expertos participantes
y han incluido toda la evidencia publicada
relevante
37
Canadian Diabetes Association (CDA) Clinical
Guideline 66 Mayo 2008
38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
Metformina

• No Hipoglucemias
• Trastornos GI (gt10), dependiendo de dosis.
  Iniciar en dosis progresiva
• Contraindicado en IRC, ICC, hipoxia
• Respetando las indicaciones, no hay problemas con
  acidosis láctica
• SE PUEDE Y DEBE ASOCIAR A TODO

41
(No Transcript)
42
Sulfonilureas

• EFICACES Reducen la HbA1c entre 1,5 2..
• Riesgo de hipoglucemias graves
• Agotan la reserva pancreática?
• Contraindicadas en Insuficiencia renal y
  hepática
• De elección
• GLICLAZIDA (Unidiamicron)
• GLIMEPIRIDA (Amaryl, Roname)
• Glibenclamida tiene vida media más larga y más
  riesgo de hipoglucemias
• SE PUEDEN ASOCIAR A TODO

43
(Repaglinida/nateglinida)
(gtmeglitinidas)
44
(No Transcript)
45
Repaglinida / Nateglinida

• Repaglinida es más potente que nateglinida y
  menos coste.
• Reducen la hiperglucemia postprandial y la
  basal
• No contraindicados en insuficiencia renal
• Contraindicado en Insuficiencia hepática
• Menos hipoglucemias graves que las SU
• Nateglinida esta indicada solamente en
  tratamiento combinado con metformina

46
La hiperglucemia postprandial
es un factor de riesgo cardiovascular
independientetanto en los sujetos intolerantes
(ITG) como diabéticos

• Los sujetos con ITG tienen aumentado entre un 30
  yun 50 el riesgo de sufrir un evento
  cardiovascular1
• La incidencia de infarto de miocardio aumenta
  amedida que empeora el control de la
  glucemiapostprandial en los pacientes con DM2. A
  su vez,la hiperglucemia postprandial aumenta el
  riesgo demortalidad en estos pacientes2

1 DECODE Study Group. Arch Intern Med 161397-46,
2001. 2 Hanefeld M et al. Diabetologia
391577-1583, 1996.
47
Inhibidores de ? glicosidasas

• Disminuye la hiperglucemia postprandial
• Disminuye la HbA1c 0,5 1
• Alta tasa de abandonos
• Principal inconveniente Flatulencia
• Útil en fases muy precoces
• No se debe asociar a metformina

48
(No Transcript)
49
Glitazonas

• DE ELECCION EN OBESIDAD CENTRAL
• Descenso de la HbA1c 0.5-1.
• No hipoglucemias.
• Aumento peso por edemas.
• Contraindicadas en Insuficiencia Cardiaca
• (y coronariopatía la RSG), Insuficiencia hepática
  y embarazo
• Se deben asociar a metformina
• Se pueden asociar a sulfonilureas
• Precisan sellado de inspección

50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)
54
Control Metabólico de la Diabetes Tipo 2 por las
Tiazolidinadionas
Músculo
Tejido adiposo
êHiperglucemia êTg, AGL
Pioglitazona
é Acúmulo grasa ê Lipólisis
Hígado
ê Producción de glucosa ê Síntesis de VLDL
Adaptado de Tan, M. Exp Clin Endocrinol
Diabetes 108 (2000) Suppl 2S224
55
(No Transcript)
56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
58
En monoterapia o asociado con Sulfon. ó Metf.
59
EXPERIENCIA CLÍNICA PROPIA CON GLITAZONAS

• muestra de 121 pacientes diabéticos tipo 2
  tratados con rosiglitazona o pioglitazona durante
  los últimos cinco años en el Hospital Montecelo
  de Pontevedra.
• Se tomaron datos de las historias clínicas,
  incluyendo características generales de los
  pacientes, antecedentes, medicación prescrita,
  resultados analíticos y complicaciones en la
  evolución de su enfermedad.

60
CONTROL METABÓLICO NIVEL DE HEMOGLOBINA
GLICOSILADA
61
Cómo elegir?
62
Terapia combinada oral-oral

• Mejora el control, aunque se desconoce el impacto
  de las complicaciones crónicas en la DM2
• Si el control es inadecuado con dos fármacos, se
  puede añadir un tercer fármaco. Valorar
  INSULINIZACIÓN
• Se puede iniciar el tratamiento con 2 ADOs
  simultáneamente (HbA1c gt 9)

63
EFECTO INCRETINA EN CONDICIONES NORMALES
64
El efecto incretina secreción de insulina
aumentada con la administración oral de glucosa
Efecto incretina
Administración oral
Insulina plasmática
Glucosa plasmática
IV
Oral
Tiempo
Administración iv
Administración iv y oral de glucosa, de forma que
los perfiles de glucosa plasmática sean iguales
Adaptado de Nauck M et al Diabetologia
1986294652.
65
El efecto incretina
Glucemia

• El 70 de la secreción de insulina tras la
  administración de glucosa se debe al efecto
  incretina

mmol/l
IV
Glucosa
v.o.
10
500
66
Las incretinas regulan la homeostasis de la
glucosa mediante efectos sobre la función de las
células de los islotes

• Dependiente de glucosa
• insulina
• desde célula beta(GLP-1 y GIP)

la insulinaaumenta la captación periféricade
glucosa
cél. beta
Control de la glucemia
cél. alfa
El aumento de insulina y el descenso deglucagón
reducen la producción hepática deglucosa

• Glucagón
• desde células alfa (GLP-1)Dependiente de glucosa

Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology
200414526532659 Zander M et al Lancet
2002359824830 Ahrén B Curr Diab Rep
20033365372 Buse JB et al. In Williams
Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia,
Saunders, 200314271483.
67
Las incretinas forman parte de la superfamilia de
los péptidos relacionados con el glucagón
5
10
15
20
25
30
35
40
45
68
Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP
69
Concentración plasmática de GLP-1, GIP e insulina
en personas normales

• En las personas normales,
  el GLP-1 y el GIP se
  secretan
  en respuesta
  a las comidas
  (flechas) y se correlacionan
  con la secreción de
  insulina.
• Explican estas concentraciones
  la secreción de insulina?

pmol/l
Reproducido de Ørskov C et al. Scand J
Gastroenterol. 199631665?670.
70
(No Transcript)
71
EFECTO INCRETINA EN EL PACIENTE DIABETICO
72
Respuesta de insulina y glucagón a una comida
rica en carbohidratos en la diabetes tipo 2
Diabetes mellitus tipo 2 (n12) Controles no
diabéticos (n11)
360
330
Comida
300
Glucosa (mg/100 ml)
270
240
110
80
150
120
Insulina (µU/ml)
90
60
30
0
140
130
Glucagón (µµg/ml)
120
110
100
90
60
0
60
120
180
240
Tiempo (minutos)
Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et
al N Engl J Med 1970283109115.
73
El efecto incretina tras la glucosa oral estaba
reducido en la diabetes tipo 2
Estudio de Administración Intravenosa u Oral de
Glucosa
Controles sanos (n8)
Diabetes tipo 2 (n14)
20
20
Glucosa oral (50 g/400 ml)
Glucosa intravenosa isoglucémica
15
15
10
Glucemia venosa (mmol/L)
10
Glucemia venosa (mmol/L)
5
5
0
0
10
60
120
180
5
10
60
120
180
5
80
80
60
60
Insulina IR (mU/L)
Insulina IR (mU/L)
40
40
20
20
0
0
10
60
120
180
5
10
60
120
180
5
Tiempo (minutos)
Tiempo (minutos)
p?0,05 frente al valor respectivo tras la carga
oral IRinmunorreactiva Nauck M et al
Diabetologia 1986294652.
74
Resumen de los ensayos niveles y acciones del
GLP-1 y el GIP en la diabetes tipo 2
Al corregirse el sexo y el IMC Toft-Nielsen M-B
et al J Clin Endocrinol Metab 20018637173723
Nauck MA et al J Clin Invest 199391301307. TNG
Tolerancia Normal a la Glucosa
75
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el
glucagón seha visto que dependen de la glucosa
en la diabetes tipo2
15,0
12,5
Placebo Infusión de GLP-1
10,0
Glucosa(mmol/L)
7,5
5,0
Infusión
250
200
Insulina(pmol/L)
150
100
50
20
Glucagón(pmol/L)
15
10
5
0
60
120
180
240
Tiempo (minutos)
N10 pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes
se estudiaron en dos ocasiones. Se permitió la
comida y la pauta de fármacos normales por un día
entre los experimentos con GLP-1 y con placebo.
plt0,05 GLP-1 frente al placebo Nauck MA et al
Diabetologia 199336741744.
76
GLP-1 Potencial Terapéutico en Diabetes tipo 2
Fenotipo del Diabético tipo 2
Acciones del GLP-1 ? secreción
y biosíntesis de insulina
Mejora la función de la célula ß Función
alterada de la célula ß (sensibilidad a la
glucosa, relación proinsulina/insulina)
Estimula otros genes esenciales para la
función de la célula ß (ej. GLUT 2,
glucocinasa) Número reducido de células ß
? la proliferación/diferenciación de célula
ß ? la apoptosis de la célula ß
(estudios en animales in vitro)
Hipersecreción de Glucagón ?
secreción de glucagón Vaciado gástrico
acelerado ? vaciado gástrico
Polifagia, obesidad ?
saciedad, ? apetito ? pérdida de peso
Buse 2003 Ahren 2003 Powers 2005 Nauck 1997
Rhodes 2005 Farilla 2003 Farilla 2002 Drucker
2002 Drucker 2003
77
Es posible normalizar el metabolismo mediante el
restablecimiento de la función de las incretinas
con GLP-1 exógeno?
78
Efecto de la infusión IV de GLP-1 en la diabetes
tipo 2
Desayuno
Almuerzo
Merienda
16.00
12.00
8.00
4.00
24.00
Adaptado de Rachman J et al. Diabetologia.
199740205211.
79
El GLP-1 natural se degrada rápidamente mediante
la DPP-4
DPP-4
T½12 minutos (IV) VEM510 l/min
VEMvelocidad de eliminación metabólica. Vilsbøll
T et al. J Clin Endocrinol Metab. 200388220224.
80
Dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4)
C
C
N
N
Membrana celular
Citosol

• La DPP-4 es una serina-proteasa de la familia
  enzimática de las prolil-oligopeptidasas que se
  encuentra en dos formas
• Unida a la membrana (se expresa ampliamente)
• Soluble

Evans DM IDrugs 20025577585 Drucker DJ Expert
Opin Investig Drugs 20031287100 Rasmussen HB
et al Nat Struct Biol 2003101925.
81
La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4
aumenta los niveles de las incretinas GLP-1 y GIP
biológicamente activas
Comida
Inhibidor de la DPP-4
Enzima DPP-4
Liberación intestinal de GIP y GLP-1
GIP (142) GLP-1 (736)
GIP (342) GLP-1 (936)
Degradación rápida(minutos)
Acciones del GIP y el GLP-1
Deacon CF et al Diabetes 19954411261131
Kieffer TJ et al Endocrinology 199513635853596
Ahrén B Curr Diab Rep 20033365372 Deacon CF
et al J Clin Endocrinol Metab 199580952957
Weber AE J Med Chem 20044741354141.
82
Cómo superar las dificultades asociadas al GLP-1
nativo ?

• Análogos de GLP-1 resistentes a DPP-4
• (activadores del receptor GLP-1 miméticos de
  incretinas)
• Propósito
• Aumentar las concentraciones plasmáticas del
  agonista a un rango farmacológico
• Inhibir la actividad de la DPP-4
• (Inhibidores de la DPP-4 potenciadores de
  incretinas)
• Propósito
• Prevenir la degradación de las incretinas
  producidas de manera endógena, para mejorar los
  niveles plasmáticos de los péptidos activos.

Campbell et al, Ann Pharmacother. 2007
Jan41(1)51-60. Drucker et al, Lancet, 2006
368 1696705
83
(No Transcript)
84
(No Transcript)
85
(No Transcript)
86
EXANETIDE (BYETTA)

• Incretín mimético
• Posología 2v/d sc
• Eficacia descenso HbA1C 1
• descenso de peso
• no hipoglucemias
• Efectos secundarios náuseas leve-moderada
• Se puede y debe asociar a metformina y/o
  sulfonilureas

87
RESULTADOS PRELIMINARES DEL EMPLEO DE EXENATIDE
EN PACIENTES DEL COMPLEJO HOSPITALARIO DE
PONTEVEDRA.
88
(No Transcript)
89
LIRAGLUTIDE

• Análogo acilado de GLP-1 de acción prolongada
• Posología 1v/d sc
• Eficacia
• Mejora la funcionalidad de las células beta
• Descenso de HbA1C 1,7
• Descenso de peso
• No hipoglucemias

90
Inhibidores de la DPP-4

• SITAGLIPTIN
• LAF-237A (VILDAGLIPTIN)
• EFECTOS
• Aumentan la secreción de insulina
• Disminuyen la liberación de glucagón
• Disminuyen la producción endógena de glucosa
• Descenso de HbA1C 0,7-1,7
• Estabilidad en el peso

91
(No Transcript)