Tratamiento de la hepatitis crnica C

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Tratamiento de la hepatitis crónica C
Prof Dr Juan A SordáJefe División
Gastroenterología Hospital de ClínicasUniversidad
de Buenos Aires
2
Tratamiento actual de la hepatitis crónica C
Interferón a Peg Ribavirina
NIH Consenso Hepatology 2002
3
PEG IFNa2b (12KD) RBV 48sRespuesta virológica
sostenida
Plt0.01
RVS()
Manns M et al. Lancet 2001.
4
PEG IFNa2a (40KD) RBV 48sRespuesta virológica
sostenida
Plt0.001
RVS()
Fried M et al. NEJM 2002.
5
Evolución de la Terapia para la hepatitis crónica
por HCV.Impacto de la Ribavirina
1986
1998 2001 2002
RVS()
6 m 12 m 6 m
12 m 12 m 12 m
6
Tratamiento de la hepatitis crónica C
Leve
Cirrosis
Severa
Necesidad terapéutica
Respuesta terapéutica
Complicaciones durante el tratamiento
7
Factores que influencian los resultados de la
terapia PEGIFNa RBV
8
Hepatitis CEvaluación pretratamiento

• Evaluar contraindicaciones para el PEG IFN y
  Ribavirina.
• Optimizar la terapia evaluando y modificando
  condiciones clínicas del paciente que pueden
  afectar la respuesta.

9
Terapia antiviralContraindicaciones

• Interferón
• Enfermedad hepática descompensada
• Arritmia cardíaca
• Depresión / psicosis
• Epilepsia no controlada
• Enfermedad autoinmune (excepto enf tiroidea)
• Plaquetas lt 70.000 Neutrofilos lt 1500
• Ribavirina
• Anemia
• Falla renal
• Isquemia vascular/ enf cardíaca
• Sin practicas para control de embarazo

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Factores que influencian la respuesta terapéutica
180
160
140
120
100
Wald Chi-Square
80
60
40
20
0
Edad
ALT
Raza
Género
Histología
800 vs 1000 o 1200 mg ribavirina
Peso corporal
US vs no-US
CV Pre-tratamiento
Genotipo 1 vs no-1
Lee S et al. J Hepatol 2002
11
Respuesta virológica sostenida según el peso
RVS()
12
Optimizando la terapia

• Modificar factores que influencian la respuesta
  (obesidad, alcohol)
• Adaptar la terapia al estilo de vida del paciente
• Minimizar los efectos adversos
• Paracetamol
• Alta ingesta de líquidos
• Terapia adyuvante
• Apropiada reducción de la dosis.
• Educar al pacientes sobre la importancia de la
  adherencia y discutir el rol de la RVT.

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Tratamiento de la hepatitis crónica C

• Pacientes fáciles de tratar
• Genotipo 2-3
• ? carga Viral Rápida ? Carga viral
• Jóvenes
• Sexo femenino
• Ausencia de fibrosis o mínima fibrosis
• Pacientes dificultosos de tratar
• Genotipo 1
• ? carga viral
• Sexo masculino
• Fibrosis avanzada o cirrosis (F3-F4)

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Muerte célula infectada
Muerte célula no infectada
Hepatocito infectado
Hepatocito no infectado
Producción
Infección de novo
Sangre periférica (carga viral)
Producción
Célula extrahepatica infectada
Muerte célula infectada
Infección de novo
Degradación
Célula extrahepatica no infectada
Muerte célula no infectada
Compartimento de degradación
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Inhibición de la producción viral
1era fase
Declinación en log al final de la 1era fase
HCVRNA log cp/ml)
Pérdida de células infectadas
2da fase
Días
16
La duración del HCVRNA (-) es determinante de la
RVS PEG IFNa-2b RBV 48 s
Gt 1
Gt no 1
Detectable HCV RNA
Semanas de tratamiento
G. L. Drusano and S. L. Preston JID 2004189
17
HCVRNA log cp/ml)
Tiempo
18
Valor predictivo de la RVT y de la adherencia al
tratamiento sobre la RVS
Respuesta temprana
RVS
Pcientes con una compliance gt80 (n245)
Si
75
Total
Semana 12 RVT (n 453)
65
No
NPV97
3
Fried et al., NEJM 2002
HCV RNA (-) o caída de 2 log10 PCR
19
Respuesta virológica sostenida Genotipo 1 (PEG
IFN ? 2a (40 kd) RBV)
Hadziyannis S et al 2002
20
Respuesta virológica sostenida Genotipo no 1
(PEG IFN ? 2a (40 kd) RBV)
Hadziyannis S et al 2002
21
Peg IFN y RBV en el tratamiento de la hepatitis
HCV-2/3 en pacientes naive
23
9
8
5
HCV-3
HCV-2
Zeuzem S Journal of Hepatology 40 (2004) 993999
22
Tratamiento HCV-2/3 RVS 12s vs 24s Pacientes con
viremia (-) 4s
24 s
12 s
Mangia A et al. N Engl J Med 20053522609-17.
23
Peg IFNa 2a (40 KD) en HCV 2/316 vs 24 semanas
RVS
16 s 6/6 (100) 24 s 6/6 (100)
800.000 IU/ml
HCV-2 n 38
16 s 12/13 (93) 24 s 12/13 (93)
gt800.000 IU/ml
HCV RNA lt 600 IU/ml n 142
800.000 IU/ml
16 s 27/29 (93) 24 s 21/25 (84)
HCV-3 n 103
16 s 12/22 (54) 24 s 18/27 (67)
gt800.000 IU/ml
Semana 4
VON WAGNER M et al. Gastroenterology 2005
24
Efectos adversos

• IFN
• Depresión
• Supresión de la MO
• Síndrome pseudogripal
• Inflamación en el sitio de la aplicación
• Mialgias artralgias
• Nauseas
• Anorexia pérdida de peso
• Alopecía
• Ribavirina
• Anemia hemolítica
• Prurito
• Insomnio

25
HALT-C. Efecto de la reducción de la dosis sobre
la RVS
Peg IFN 84 (15) RBV 103 (18) Ambas 122
(21)
n 573
Shiffman et al., Gastroenterology
20041261015-1023
26
Niveles de Hemoglobina bajo tratamiento con
Eritropoyetina
16
Eritropoyetina alfa (N34)
15
Terapia estándar (N28)

14
14.2 ? 1.7 g/dL 11.2 ? 1.3 g/dL
Nivel Medio Hb (g/dL)
13
12
11
10
2
4
8
12
16
Ingreso al estudio
Semanas
Eritropoyetina alfa vs Terapia estándar Plt.05
Dieterich DT, et al., Am J Gastroenterol
2003982491-2499
27
Variaciones en la dosis de Ribavirina bajo
tratamiento con eritropoyetina
Eritropoyetina alfa (N34)
1000
Terapia estándar (N28)
950

900
900 ? 238 mg/dL/d 707 ? 217 mg/dL/d
850
Dosis Media de Ribavirina (mg/d)
800
750
700
Ingreso al estudio
2
4
8
12
16
Semanas
Eritropoyetina alfa vs Terapia estándar Plt.05
Dieterich DT, et al., Am J Gastroenterol
2003982491-2499
28
Tratamiento de la infecciónHCV en cirróticos
29
Tratamiento de la cirrosis HCV

• Respuesta virológica
• Efecto del tratamiento sobre la histología
• Efecto del tratamiento sobre el curso natural

30
PEG IFN alfa Ribavirina. RVS
PEG-IFN a-2a 180 mg s RBV

Ribavirina mg/día
24s 800
24s 1000-1200
48s 800
48s 1000-1200
Genotipo 1
Genotipo 2 / 3
Genotipo 1
Genotipo 2 / 3
Pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada
Pacientes sin cirrosis o fibrosis avanzada
Hadziyannis SJ. Ann Intern Med 2004140.
31
Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against
Cirrhosis (HALT-C)
n 1500 Ishak score 3-4 y 5-6
completan 48s de tratamiento combinado
HCV-RNAnegativo
PEG-IFN Ribavirina
No respondedores
20 s
PEG-IFN 90 µg/semana
HCV-RNApositivo
3.5 años
sin tratamiento
32
Resultados preliminares del HALT-C
n 604
Respuesta virológica()
Shiffman et al., Gastroenterology
20041261015-1023
33
Eficacia del tratamiento con Peg IFN en pacientes
con cirrosis
IFN?-2a 3 MIU
IFN?-2b 3 MIU RBV 1000 o 1200 mg
PEG IFN ?-2a 180 mg RBV 1000 -1200 mg
PEG IFN ?-2a 180 mg
50
43
40
33
30
30
RVS ()
20
8
10
n 54
n 56
n 87
n 88
0
Monoterapia1
Combinación2
P 0.001
1. Heathcote EJ et al. N Engl J Med 20002.
Fried MW et al. N Engl J Med 2002
34
Respuesta virológica temprana (RVT) en cirrosis
compensada o fibrosis avanzada

• Valor predictivo negativo y positivo (VPN y VPP,
  respectivemente)

RVS
n 83 (VPP 57)
RVT
n 146 (85)
n 63 (43)
Sin RVS
n 171
RVS
n 0 (0)
n 25 (15)
Sin RVT
n 25 (VPN 100)
Sin RVS
Semana 12
RVT definida como HCV RNA no detectable o ?
2-log10 HCV RNA en el suero en la semana 12
Marcellin P et al. AASLD 2004 (basado de los
estudios de Fried y Hadziyannis )
35
Efecto del IFN pegilado sobre la histología
Score necroinflamatorio
No respondedores n 233
Respondedores con recidiva n 196
Cammà et al.Hepatology 2004
RVS n 215
Antes del tratamiento
Después del tratamiento
36
Efecto del IFN pegilado sobre la histología
Fibrosis
No respondedores n 233
Respondedores con recidiva n 196
Cammà et al.Hepatology 2004
RVS n 215
Antes del tratamiento
Después del tratamiento
37
Tratamiento de los pacientes no respondedores
38
PegIFNa 2a RBV en pacientes no respondedores
RVS según el Genotipo
p lt 0.0001
Shiffman et al (HALT-C) 2002
39
PegIFNa 2a RBV en pacientes no respondedores
RVS según el tratamiento recibido
p lt 0.0001
Shiffman et al (HALT-C) 2002
40
PegIFNa 2a RBV en pacientes no respondedores
RVS según presencia de cirrosis
P 0.0005
Shiffman et al (HALT-C) 2002
41
Pacientes buenos candidatos para ser retratados

• El tratamiento anterior no fue óptimo y la causa
  pudo ser identificada y tratada.
• Ausencia de cirrosis.
• El tratamiento previo fue IFN monoterapia.
• La respuesta previa resultó en recaída.
• Genotipo 2 o 3.

42
Seguimiento prolongado de pacientes con RVS de
pacientes con HCVRNA (-)
de pacientes con HCVRNA (-)
Tiempo (años)
B J Veldt et al.Gut 20045315041508.
43
Seguimiento prolongado de pacientes con RVS
RVS n 286
Población general
sobrevida
Tiempo (años)
B J Veldt et al.Gut 20045315041508.
44
Conclusiones

• El tratamiento estándar es Peg IFN a
  Ribavirina.
• Optimizando la terapia
• Evaluar contraindicaciones y manejo de los
  efectos adversos.
• Mas estrecho monitoreo de la respuesta
  virológica.
• Los no respondedores a Peg IFN Ribavirina
  serían candidatos para nuevas terapias.