INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE RAS

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María José Bueno Verdejo Martín Resnik
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La ruta Ras-MAPK como diana para el tratamiento
del cáncer
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Efectos en el Ciclo Celular La intensidad y
duración de la señal determina
-diferenciación
-proliferación -parada del Ciclo
Celular RAF -Señal Fuerte Parada del ciclo
celular en G1 por p21 que baja Cyc D1 y E
-Señal moderada Cyc D y sintesis de DNA
ERK ERK si la duración es sostenida se
acumula FOS y prosigue el Ciclo
MUCHOS TUMORES TIENEN ESTA VIA MUY ACTIVA Y SU
CICLO CELULAR NO ESTA PARADO, TAL VEZ SEA PORQUE
TAMBIEN CONTROLAN LA SUPERVIVENCIA CELULAR.
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Efectos en supervivencia celular RAF -Puede
actuar de manera independiente a
MEK-ERK actividad transcripcional -RAF
actividad de proteínas pro-apoptóticas
MEK dependiente RSK -fosforila a BAD y lo
inactiva -fosforila a CREB
supervivencia
MEK independiente NF-?B
Como esta vía media en los procesos de apoptosis,
proliferación y están altamente implicados en
diferentes tipos de cáncer. Y se ha visto que
alterando directamente estas proteínas existen
defectos no deseados (Erk1-/- Mek1-/-).SE BUSCA
INTENTAR DESARROLLAR PEQUEÑAS MOLECULAS
INHIBITORIAS CON POTENCIA Y SELECTIVIDAD
SUFICIENTE PARA BLOQUEAR ESTA RUTA EN CÉLULAS
CANCERIGENAS
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INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE RAS

• Aparece mutado en un 30 de los tumores humanos
• cáncer de Páncreas 90
  K-Ras
• cáncer de Colon 50 K-Ras
  
• -Diseño de inhibidores de la enzima Farnesil
  Transferasa

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INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD RAF KINASA

• Su interés como diana terapeútica es debido a

-es un importante efector de Ras. -un 30 de los
tumores humanos presentan mutación en Raf
(forma activa), y más concretamente en la
isoforma B-Raf
70 melanomas 35-70 cáncer de tiroides 30
cáncer de ovarios 12 cáncer colorectal
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BAY43-9006(Sorafenab) se une al bolsillo de
unión del ATP interactuando con residuos del loop
de la actividad kinasa

• Propiedades

-antiproliferativas por inhibición de la
actividad Raf-K. -antiangiogénicas es capaz de
actúar sobre receptores con actividad
tirosín-kinasa VEGFR-2 Y PDGFR y sobre las
cascadas de señales asociadas.
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INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD KINASA DE MEK

• Impedir la fosforilación de ERK actuando sobre
  las proteínas MEK (MEK1/MEK2) lo que interrumpe
  la ruta.
• Agentes

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CI-1040 (PD184352)
Se une a MEK1 provocando un cambio
conformacional que hace que el sitio catalítico
quede parcialmente inaccesible
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Conclusiones -La ruta MAPK controla crecimiento
y supervivencia de un amplio espectro de tumores
humanos. -Las mutaciones en RAS y RAF están
presentes en la mayoría de tumores. -El papel
central de RAF y MEK en la transducción de
señales los hacen ser dianas terapéuticas. -Los
inhibidores de MEK son los mas eficientes dada su
alta selectividad. -RETOS FUTUROS Buscar nuevos
inhibidores upstream y downstream.(SOS, ERK, RSK,
MKP,)