La Protena C Reactiva y JUPITER

1
La Proteína C Reactiva y JUPITER

• Justificación del uso de estatinas en la
  prevención primaria un estudio de intervención
  para evaluar Rosuvastatina

2
Objetivo

• El objetivo primario del estudio JUPITER es
  investigar si el tratamiento a largo plazo con
  rosuvastatina 20 mg reduce la tasa de eventos
  cardiovasculares importantes comparado con
  placebo, en pacientes con c-LDL bajo pero con un
  mayor riesgo, identificado por niveles elevados
  de PCR.

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
3
El rol de la proteína C reactiva en la
aterosclerosis y como marcador del riesgo
cardiovascular
4
La PCR contribuye activamente en todos los
estadios de la aterosclerosis
Rol de la PCR

• Disfunción endotelial
• ? Vasodilatación
• ON

• Ruptura de placa/ Trombosis
• Adelgazamiento capilar
• Secreción de FH
• ? Fibrinólisis

• Progresión de la placa
• Migración de monocitos
• proliferación de CMLV

• Activación endotelial
• Adhesión de monocitos
• Células progenitoras endoteliales

Progresión de la aterosclerosis
ON óxido nítrico, CMLV Células de músculo liso
vascular, FH factor hístico Bisoendial RJ,
Kastelein JJP, Stroes ESG. Atherosclerosis 2007
195e10-18 Packard RRS, Libby P. Clin Chem 2008
5424-38
5
La PCR es un biomarcador inflamatorio que predice
los eventos CV

• La PCR es un fuerte vaticinador independiente de
  eventos cardiovasculares1
• La adición de la PCR al algoritmo de Framingham
  mejora la predicción global del riesgo
  cardiovascular2
• La PCR y el c-LDL son biomarcadores
  complementarios para identificar individuos con
  riesgo3

1. Ridker PM. JACC 2007492129-38 2. Ridker PM.
JAMA 2007297611-9 3. Ridker PM et al. N Engl J
Med 2002 347 15571565
6
Epidemiología de la PCR Niveles de PCR en los
EUA, NHANES 1999-2000
Mujeres
Hombres
Percentil
33.3
50
66.7
PCR, mg/L
30-39
40-49
50-59
60-69
70
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80
Edad (años)
Edad (años)
PCRlt1 mg/L bajo riesgo PCRgt3 mg/L alto
riesgo
Ford ES, Giles WH, Myers GL, Mannino DM. Clin
Chem 2003 49(4)686-90 Ford ES, Giles WH, Mokdad
AH, Myers GL. Clin Chem 2004 50(3)574-81.
7
PCR contrapunto

• Algunos estudios han sugerido que la PCR no
  agrega mucho a los puntajes tradicionales de
  riesgo 1,2
• Sin embargo, la mayoría de la evidencia apunta a
  que la PCR tiene un impacto clínicamente
  importante en los modelos de predicción del
  riesgo3
• Se ha sugerido que la variación biológica en los
  niveles de PCR limita su utilidad clínica
• Un taller de los CDC/AHA encontró una
  variabilidad de la PCR similar a la del
  colesterol total4
• Sigue habiendo debate sobre la importancia de la
  contribución de la PCR a la aterosclerosis
• Evidencia sustancial y creciente respalda el rol
  de la PCR como mediador de la aterosclerosis y la
  trombosis 5
• Esta pregunta no afecta el rol de la PCR como
  marcador del riesgo CV

• CDC Centros para el control de las
  enfermedades AHA Asociación Americana del
  Corazón
• T.J. Wang, P. Gona and M.G. Larson et al. N Engl
  J Med 2006 35526312639.
• N. Sattar, H.M. Murray and A. McConnachie et al.,
  Circulation 2007 115981989.
• Ridker PM. JACC 2007492129-38
• 4. Myers GL et al. Circulation 2004110e545-9
• 5. Bisoendial RJ, Kastelein JJP, Stroes ESG.
  Atherosclerosis 2007 195e10-18

8
JUPITER
Justificación del uso de estatinas en la
prevención primaria un estudio de intervención
para evaluar Rosuvastatina

• Objectivo El objetivo primario del estudio
  JUPITER es investigar si el tratamiento a largo
  plazo con rosuvastatina 20 mg reduce la tasa de
  eventos cardiovasculares importantes comparado
  con placebo, en pacientes con c-LDL bajo pero con
  un mayor riesgo, identificado por niveles
  elevados de PCR.

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
9
Razonamiento

• Casi la mitad de todos los eventos
  cardiovasculares ocurren en pacientes que parecen
  estar sanos y que tienen niveles bajos o normales
  de LDL.
• La hsPCR predice la enfermedad cardiovascular
  independientemente de los niveles de LDL.
• Junto con un mejor tamizaje, hay una necesidad de
  examinar el uso de agentes hipolipemiantes como
  método para brindar una prevención primaria de
  los eventos cardiovasculares .

Ridker PM. New Engl J Med 2002 347 15571565
10
JUPITER

• JUPITER es el primer estudios prospectivo a gran
  escala para examinar el rol de la terapia con
  estatinas en individuos con niveles bajos de
  c-LDL pero con riesgo cardiovascular elevado,
  identificado por una PCR elevada.
• El estudio evaluará el impacto a largo plazo de
  la rosuvastatina (CRESTOR) en estos individuos
  que están potencialmente en riesgo, y que no
  califican para tratamiento hipolipemiante según
  las directrices actuales.

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
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JUPITER Diseño del Estudio
Rosuvastatina 20 mg (n7500)
Sin historial de EAC Hombres 50 años mujeres 60
años c-LDL ?130 mg/dl PCR 2,0 mg/L
Inducción con Placebo
Placebo (n7500)
Final34 años
16
24
30
413
VisitaSemana
cada 6 meses
Introducción/elegibilidad
Tolerabilidad PCR Lípidos
Lípidos PCR Tolerabilidad HbA1C
Asignación aleatoria
Lípidos PCR Tolerabilidad
EACenfermedad arterial coronaria
c-LDLcolesterol en lipoproteínas de baja
densidad PCRproteína C reactiva
HbA1chemoglobina glicosilada Ridker PM.
Circulation 2003 108 22922297
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JUPITER objetivos del estudio

• Primario
• Tiempo hasta la primera ocurrencia de un evento
  cardiovascular grave (muerte cardiovascular,
  accidente cerebrovascular, IM, angina inestable o
  revascularización arterial).
• Secundarios
• Eficacia (incidencia de diabetes mellitus,
  eventos tromboembólicos venosos, fracturas
  óseas).
• Seguridad (mortalidad total, mortalidad no
  cardiovascular, eventos adversos).

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
13
Principales criterios de inclusión

• Hombres 50 años mujeres 60 años
• Niveles de c-LDL en ayunas ?3.4 mmol/L (130
  mg/dL), niveles de PCR 2.0 mg/L y niveles de
  ?5.7 mmol/L (500 mg/dL) en el tamizaje inicial

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
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Principales criterios de exclusión

• Uso actual de estatinas u otras terapias
  hipolipemiantes
• Historial de eventos cardiovasculares o
  cerebrovasculares como IM, angina inestable,
  revascularización arterial o apoplejía anterior,
  o equivalentes en riesgo de ECC
• Condición inflamatoria crónica como artritis
  grave, lupus o enfermedad inflamatoria intestinal
• CK ?3 x ULN

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
15
Tamaño de muestra/análisis de los datos

• La asignación al azar de 15,000 pacientes
  permitiría la detección de una reducción relativa
  del riesgo de 25 con un poder de 90 .
• Esto supone un seguimiento de 3.5 años, una tasa
  de eventos con placebo de 1.5 eventos por 100
  años-paciente y una tasa anual de retiros de 5.
• El análisis estadístico del objetivo primario se
  basará en un modelo de riesgos proporcionales con
  la población ITT.

Ridker PM. Circulation 2003 108 22922297
16
Enrolamiento y asignación aleatoria

• 90,000 pacientes pasaron por filtros de
  elegibilidad
• Hubo un período de 4 semanas de inducción en el
  que los pacientes recibieron placebo
• De los excluidos durante el tamizaje/ inducción
• 53 no cumplieron el criterio de inclusión de
  c-LDL
• 37 no cumplieron el criterio de inclusión de
  PCR
• 17,802 pacientes fueron asignados al azar
• 8,901 se asignaron a cada grupo

Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007 100
16591664.
17
Distribución de pacientes asignados
aleatoriamente por país
Estados Unidos
Reino unido
Sudáfrica
Canadá
Holanda
Polonia
México
Bélgica
Colombia
Dinamarca
Brasil
Rusia
Costa Rica
Argentina
Alemania
Venezuela
Noruega
Panamá
Bulgaria
El Salvador
Israel
Estonia
Chile
Rumania
Suiza
Uruguay
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
Número de pacientes asignados al azar
Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007 100
16591664.
Number of patients
18
Características basales
IMCíndice de masa corporal Ridker PM et al. Am
J Cardiol 2007 100 16591664.
19
Parámetros de laboratorio basales
Valores expresados como medianas (intervalo
intercuartiles). Para la hsPCR, los valores son
la media de las visitas de tamizaje y asignación
aleatoria.C-LDLcolesterol en lipoproteínas de
baja densidad c-HDLcolesterol en lipoproteínas
de alta densidad hsPCR mediana de la proteína C
reactiva de sensibilidad alta HbA1c hemoglobina
glicosilada
Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007 100
16591664.
20
Población de JUPITER comparada con estudios
anteriores de prevención primaria
ECVenfermedad cardiovascular ECCenfermedad
cardiaca coronaria c-LDLcolesterol en
lipoproteínas de baja densidad c-HDLcolesterol
en lipoproteínas de alta densidad hsPCRproteína
C reactiva de sensibilidad alta Los niveles
basales de lípidos son medias.
Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007 100
16591664 Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001
344 1959-65
21
Efectos de las estatinas en la PCR

• Las estatinas pueden reducir efectivamente la PCR
  1-3
• La reducción en la PCR parece ser independiente
  de las
• reducciones en el c-LDL2-3.
• la reducción en la PCR es mayor en pacientes
  con PCR basal
• elevada2.
• Las reducciones en la PCR con rosuvastatina se
  han demostrado en una variedad de tipos de
  pacientes, incluidos
• personas con diabetes tipo 2 4
• síndrome metabólico 5
• subgrupos étnicos pacientes del sur de Asia,6
  afroamericanos,7
• hispanos 8 y japoneses 9

• Ridker PM et al. Circulation 1999100230 235.
• Albert MA et al. JAMA 2001 28664 70.
• Jialal I et al. Circulation 200110319331935
• Deedwania et al. Poster presented at ACC08
• Betteridge DJ, Gibson JM, Sager PT. American
  Journal of Cardiology 2007100(8)1245-8
• Stalenhoef AFH et al. European Heart Journal
  200526(24)2664-72.
• Ferdinand KC et al. American Journal of
  Cardiology 200697(2)229-35
• Lloret R et al. American Journal of Cardiology
  200698(6)768-73
• Saito Y et al. Atherosclerosis 2007194(2)505-511
  .

22
Efectos de la rosuvastatina en la PCR
Datos del estudio ANDROMEDA en pacientes con
diabetes tipo 2, Subgrupo con PCR basal2mg/L
8 semanas
16 semanas
RSV 10 mg
RSV 20 mg
ATV 10 mg
ATV 20 mg

• ANDROMEDA fue un estudio aleatorio, a doble
  ciego, en 509 pacientes con diabetes tipo 2
• Se evaluaron prospectivamente los efectos en la
  PCR y en otros parámetros lipídicos
• La reducción en la PCR fue mayor en pacientes con
  PCR basal elevada

0
n120
n121
n115
n112
-10
-20
Reducción en PCR desde nivel basal ()
-30
-32
-40
-43
-44
-50
plt0.05 RSV 10 mg vs ATV 10 mg Todos los grupos
mostraron reducción significativa desde el nivel
basal
-52
-60
Betteridge DJ, Gibson JM, Sager PT. American
Journal of Cardiology 2007100(8)1245-8
23
Anuncio en la bolsa de valores, 31 de marzo de
2008
ESTUDIO JUPITER DE RESULTADOS CON CRESTOR CIERRA
TEMPRANO DEBIVO A LA EVIDENCIA INEQUÍVOCA DEL
BENEFICIO AstraZeneca anunció hoy que ha
decidido detener el estudio clínico de CRESTOR,
JUPITER, con base en una recomendación de la
Junta Independiente de Monitoreo de Datos y del
Comité Director de JUPITER, quienes se reunieron
el 29 de marzo de 2008. el estudio se detendrá
antes de tiempo porque hay evidencia de reducción
de la morbilidad y mortalidad cardiovascular
entre los pacientes que recibieron CRESTOR,
comparado con placebo. JUPITER (Justificación
del uso de estatinas en prevención primaria
estudio de intervención para evaluar
rosuvastatina) fue diseñado para determinar si
tratar con CRESTOR 20 mg una vez al día, a
pacientes sin evidencia de enfermedad
cardiovascular preexistante y con c-LDL bajo a
normal, pero con proteína C-reactiva (PCR)
elevada, reduciría los eventos cardiovasculares
importantes. La PCR es un marcador reconocido de
la inflamación y se asocia con un mayor riesgo de
eventos cardiovasculares ateroscleróticos. El
equipo del estudio JUPITER ha iniciado
actividades para cerrar este gran estudio
multicéntrico. Más de 15 000 participantes en el
estudio serán citados por su investigador para
evaluaciones finales en más de 1200 sitios en 26
países. Los datos de estas visitas luego se
recopilarán y se revisarán para un análisis
completo y total, y los resultados finales del
estudio se publicarán cuando el análisis se haya
completado.