HEPATITIS AUTOINMUNE PROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS

1
HEPATITIS AUTOINMUNEPROBLEMAS CLINICOS Y
TERAPEUTICOS

• Miguel BRUGUERA
• Servicio de Hepatología
• Hospital Clínico, Barcelona
• La Habana, marzo 2008

2
EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE
Elevación de ALT Hipergammaglobulinemia ANA, AML
y/o ALKM No colestasis, virus, ni alcohol
Asintomática 15 ALT y GGT bajas Poco progresiva
Oligosintomática 55 Astenia, artralgias
Ictérica 25 Hepatitis aguda- like
Fulminante 5 Necrosis submasiva
Feld JJ et al, Hepatology, 2005
Kessler WR et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004
3
HISTOPATOLOGIA DE LA HAI
Hepatitis portal HEPATITIS DE
INTERFASE Cirrosis
4
SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI
0 1 2
ANA, AML negativo 1/40 1/80 gt 1/80
IgG o G. globulina normal gt normal gt 1,5 n
Histología - Compatible Típica
Marcadores de hepatitis si - no
5 puntos diagnóstico probable, 6 o más
diagnóstico definitivo
Hennes EM et al, AASLD 2005
5
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE

• Ausencia de anticuerpos
• Autoanticuerpos positivos en paciente con
  hepatitis crónica C
• Hepatitis autoinmune con colestasis
• Biopsia hepática con necrosis centrolobulillar

6
HEPATITIS AUTOINMUNE SIN AUTOANTICUERPOS EN SUERO

• 10 20 de los casos
• Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1, pANCA)
• Ensayar tratamiento esteroideo si
• 1) se han excluido otras causas de
  hepatopatía 2) el paciente es mujer
• 3) existe alguna manifestación autoinmune
  o
• 4) la biopsia hepática es compatible
• A veces aparecen los autoanticuerpos después de
  iniciado el tratamiento inmunosupresor

7
AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON HEPATITIS
CRONICA C

• Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT gt 5n,
  ANA o AML gt 1/320, sexo femenino, anomalías
  autoinmunes extrahepáticas o aumento de las
  gammaglobulinas
• Valorar la biopsia hepática (mucha actividad,
  células plasmáticas)
• Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar
  corticoides

Washington MK, Modern Pathol, 2007
8
HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS
Síndrome de solapamiento
AMA positivo Fosf. Alc gt 2 n Bx lesión ductal
ALT gt 5n IgG gt 2 n o AML Bx hepatitis de
interfase
Formas sucesivas o simultáneas
CBP
HAI
2 o 3 criterios de CBP y de HAI
Chazouillières et al, Hepatology 1998
9
HEPATITIS AUTOINMUNE CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR
10
DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA
INTERPRETACIÓN HISTOLOGIA
Inicio de la HAI 1 Necrosis central sin daño portal
Exacerbación de la HAI 2 Hepatitis de interfase

• Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992

2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994
11
TRATAMIENTO DE LA HAI.Conceptos básicos

• Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de
  vida de los casos sintomáticos
• La prednisona es eficaz
• Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento
• Algunos pacientes presentan una respuesta
  subóptima
• La respuesta subóptima favorece la progresión a
  la cirrosis

12
RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL
TRATAMIENTO

• Factores de riesgo
• Dosis inicial de prednisona lt 20 mg/d
• Dosis de mantenimiento lt 10 mg/d
• ALT gt 40 UI/L durante el seguimiento
• Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las
  ALT
• Miyake, J Hepatol, 2005

Hacen cirrosis No hacen cirrosis
ALT N en el follow-up 28 78
Suspensión tratamiento 86 51
Recaídas 92 58
Varma et al, AJG, 2004
13
CUESTIONES A CONSIDERAR

• Cuándo está indicado?
• Cuál es la pauta recomendada?
• Cuándo suspenderlo?
• Qué hacer en caso de falta de respuesta, de
  respuesta subóptima o de intolerancia?
• Deben tratarse igual los ancianos y las
  gestantes?

14
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO

• Absolutas
• Síntomas (ictericia)
• Enfermedad progresiva
• AST gt 5 n o
• G.globulinas gt 2 n
• Necrosis en puentes o hepatitis de interfase
  marcada

• No hay indicación
• No síntomas
• Alteración bioquímica leve (ALT lt 3 n)
• Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva

Feld JJ et al, Hepatology, 2005
Czaja AJ Freese DK, Hepatology, 2002
A criterio del médico
15
TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI1
Semanas Prednisona (mg/día) Pred aza (mg/día) 2
1ª 60 30 50
2ª 40 20 50
3ª 30 15 50
4ª 20 7.5 10 50
mantenimiento 7.5 - 10
1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano
Czaja, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007)
2. Preferible en mujeres postmenopáusicas,
diabéticos, o hipertensos
16
EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
Remisión 70 80
Efectos adversos 5 10 Cambiar de fármaco
No respuesta 5 - 8 Diagnóstico correcto? Mal
cumplimiento? Cambiar de fármaco
Respuesta subóptima 10 15 Síndrome de
solapam.? Otro problema (NASH)? Aumentar dosis
o añadir otro fármaco
17
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA
O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA

• No respuesta o efectos adversos
• substituir la prednisona por
• Ciclosporina, 3-5 mg/Kg/d o por
• Tacrolimus, 2-4 mg/12 h (niveles sanguíneos
  de alrededor 6 ug/ml)
• 2. Respuesta subóptima a Pred Aza
• substituir la azatioprina por
• Tacrolimus, 2-4 mg/12 h o por
• Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h

18
SUSPENSION DEL TRATAMIENTO
Post suspensión Recaídas 40 - 85
Reiniciar el tratamiento
Riesgo de recaídas 100 si se para el trat.
con ALT gt N Menor si aumenta la duración
del tratamiento.
Años de tratamiento Remisión prolongada
4 más 67
2 4 17
1 2 10
Los pacientes con cirrosis recidivan casi
inevitablemente, por lo que no es prudente
suspenderles el tratamiento
Kanzler et al, J Hepatol, 2001
19
CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS
Ninguna recidiva Una recidiva Muchas recidivas
Cirrosis 1/22 2/21 18/48
Trasplante hepático 0/30 1/38 13/64
Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007
20
PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES

• Serie de 12 pacientes1
• Mejoría clínica 1
• Trasplante hepático 10
• Complicaciones sépticas 3
• Exitus 1

1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007
21
TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE SOLAPAMIENTO
SS
CBP
HAI
UDCA
UDCA PRED ( AZA)
PRED (con o sin AZA)
Chazouillières et al, J Hepatol, 2006
22
TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ANCIANOS CON HAI
lt 60 años (n 121) 60 años (n 43)
M F 1 3 1 6
Inicio agudo 36 37
ANA 79 79
AML 77 70
Ictericia 74 65
Ascitis 9 30
Cirrosis 28 30
Respuesta 92 95

• Prednisona 10 15 mg/día azatioprina 50
  mg/día son una posología adecuada.
• Verslype C et al, Aliment Pharmacol
  Ther, 2005.

Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006
23
HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO
Incidencia Nº ()
Muerte materna 2 (11 )
Muerte fetal 5 (15 )
cesárea 1 (3 )
prematuridad 2 ( )
Embarazo y parto normales 25 (71 )

• Mejoría frecuente durante el embarazo y flare
  frecuente post-parto (Buchel, AmJ.Gastroenterol
  2002).
• No interrumpir el tratamiento esteroideo durante
  la gestación.
• Si tienen cirrosis mirar si hay varices
  esofágicas.

Heneghen et al, Gut 2001
24
RESUMEN

• Una cuarta parte de pacientes debutan como una
  hepatitis aguda y algunos como una hepatitis
  fulminante.
• El diagnóstico se basa en la combinación de datos
  serológicos, bioquímicos e histológicos
• El tratamiento (Prednisona, con o sin
  azatioprina) tiene como objetivo mantener las
  transaminasas normales
• Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento
  inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al
  pararlo
• Si la respuesta a los esteroides es subóptima se
  debe recurrir a otros inmunosupresores
• Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento
  inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.