Coinfeccin HIV HCV

1
Coinfección HIV - HCV

• Leonardo Lourtau
• Servicio de Inmunocomprometidos
• Hospital JM Ramos Mejía

2
HIV - HCV
3
HIV-HCVHistoria natural

• En personas con HIV
• Menos posibilidad de clarear la infección aguda
• Mayores niveles de viremia de HCV
• Progresión acelerada a enfermedad hepática
  terminal
• Aumentos en el riesgo relativo de cirrosis y
  enfermedad hepática terminal
• Existe influencia del recuento de células CD4

4
Importancia de la Coinfección HIV-HCV

• D.A.D
• Enfermedad hepática fue la 2 causa de muerte
  solo detrás de los eventos vinculados a HIV y por
  delante de la enfermedad cardiovascular
• Incidencia 0,23 / 100 personas año

5
Progresión de la Fibrosis en Personas con
Coinfección HIV HCV

• Datos preliminares en 61 pacientes coinfectados
• 82 con HAART 57 CV indetectable
• 17/51 (28) que tenián F0-F1 en la Bx inicial
  progresaron gt 2 estadíos en la segunda biopsia
  luego de una mediana de 2.8 años

60
50
45
40
de pacientes
30
23
20
14
10
8
10
0
0
1
2
3 or 4
5 or 6
Estadío de fibrosis en la 2 Bx
Sulkowski M, et al. Abstract 121.
6
Mortalidad de Causa Hepática en HIV- HCV

• Subgrupo de pacientes de la cohorte EuroSIDA
• Incluye pacientes de 80 centros en Europa,
  Israel, y Argentina
• Todos los pacientes que mueren por insuficencia
  hepática identificados
• Correlaciones determinadas por el análisis
  estadístico
• Mortalidad vinculada al hígado, datos
  demográficos, HAART, CV, recuento de CD4,
  antecedentesd e SIDA, coinfección con HBV/HCV.

7
Características Basales (EuroSIDA)
IQR, interquartile range
8
Resultados (EuroSIDA)

• La mortalidad por enfermedad hepática en 52,236
  personas-año de seguimiento (PAS) fue 3.5/1000
  PAS (IC 95 3.0-4.0)
• La mortalidad por EH disminuyó 7 por año (IC
  95 1-12P .015)
• Varios factores independientes asociados muerte
  por EH
• Sin cambios en la mortalidad por EH a través del
  tiempo cuando se ajusta por estos factores

9
Resultados II (EuroSIDA)

• Correlación fuerte entre el recuento de CD4 más
  reciente y la mortalidad por EH
• Cuando el análisis multivariado fue hecho de
  acuerdo al tiempo, el recuento de CD4 actual, el
  estado de HBV/HCV se hallaron los mismos 4
  predictores más un incremento del 13 de
  mortalidad por EH a lo largo del tiempo
• La mortalidad por enfermedad hepática fue menor
  en los pacientes con HAART versus aquellos sin
  HAART (2.8 vs 6.2/1000 PAS P lt .0001)

10
Conclusiones (EuroSIDA)

• Luego del ajuste por CD4 se observa un
  incremento significativo de la mortalidad por EH
  en personas infectadas por HIV
• El incremento en la mortalidad esta asociado a la
  AIV, infección por HIV y HCV
• El uso de HAART reduce la mortalidad por EH,
  probablemente por el incremento de las células
  CD4
• Sin enbargo, la mortalidad se incrementa gt 10
  por cada año adicional de HAART en pacientes con
  recuentos similares de células CD4
• Puede ser debido a progresión de la enfermedad
  hepática sociada a HBV/HCV, efectos de toxicidad
  persistente del HAART sobre el hígado u otros
  factores

11
Diferencias en MortalidadHIV HCV Vs HIV

• Cohorte danesa

12
Background and Rationale

• Hepatitis C virus (HCV) infection prevalent among
  HIV-positive individuals
• Higher incidence of death from liver disease
• Chronic seronegative HCV infection can occur in
  HCV RNA positive and anti-HCV antibody negative
  patients
• Can lead to false negative results if antibody
  testing only
• HIV-infected individuals at increased risk of
  seronegative HCV due to immunosupression
• Current study examined prevalence and predictors
  of chronic seronegative HCV infection in large
  cohort of HIV-infected individuals

13
Hepatitis C Seronegativa

• 4 cohortes incluidas en el análisis
• Cohorte del FRAM
• Cohorte de los Angeles (University of Southern
  California HIV and hepatitis clinics)
• Cohorte de la ciudad de Iowa (University of Iowa
  and Iowa City Veterans Administration HIV
  clinics)
• Cohorte REACH (San Francisco, California)
• Información demográfica, anticuerpos de HCV y RNA
  HCV disponible en todos los individuos
• Anticuerpos detectados por ELISA 2.0

14
Hepatitis C Seronegativa

• Prevalencia de HCV seronegativa en las 4
  cohortes 3.2 (n 37 95 CI 2.2 - 4.3)

15
Hepatitis C Seronegativa

• El análisis multivariado identificó 3 predictores
  independientes de infección crónica por HCV
  seronegativa
• El análisis conjunto de 93 individuos anti-HCV
  (-) con historia de ADIV 15 (IC 95 8.5-24)
• La prevalencia fue mayor en pacientes con
  recuento de células CD4 lt 200 células/mm3 o ALT
  elevada 24 (IC 95 13-39)

16
Efectos Adversos del Tratamiento de la Hepatitis
por HCV

• Alta frecuencia en coinfección tratada con
  IFNpegRBV
• Incidencia de efectos adversos serios 17 a 29
• Discontinuación del tratamiento 12 a 25

17
Parámetros Asociados con Mortalidad Hepática

• Análisis multivariado de factores asociados a
  mortalidad hepática

Mortalidad hepática acumulada
Meses luego del diagnóstico
AIDS 2004, 1820392045
18
Key Conclusions

• Prevalence of chronic seronegative HCV infection
  (false-negative antibody assay) generally low
  among HIV-infected patients
• Higher than HIV-uninfected population
• Independent predictors of chronic seronegative
  HCV infection were history of injection drug use,
  low CD4 cell counts (lt 200 copies/mm3) or
  elevated ALT levels
• Data suggest need for subsequent HCV RNA analysis
  for HIV-infected individual with these factors
  who test anti-HCV negative

19
Aumentos en la tasa de respuesta virológica
sostenida con tratamiento prolongado en HIV/HCV

• Cohorte PRESCO Estudio abierto, multicéntrico,
  prospectivo, comparativo (N 389)
• Metavir basal F0-1, 48 F2, 30.4 F3, 18.8
  F4, 8.7
• Evaluación del efecto de prolongar el tratamiento
  por 24 semanas y el efecto del uso de dosis
  mayores de RBV
• 72 vs 48 snas para HCV gt 1/4
• 48 vs 24 snas para HCV gt 2/3
• Peg-IFN alfa-2a RBV según peso (1000-1200
  mg/day)

Respuesta según duración de tratamiento
100
82
80
67
53
60
Pacientes con RVS ()
31
40
20
0
48 snas
48 snas
72 snas
24 snas
Gt 2/3
Gt 1/4

• Mayor RVS global que en estudios previos en
  pacientes con HIV/HCV 49.6
• La extensión del tratamiento se asoció a
  incremento en la RVS aunque también con mayor
  suspensión

Nunez M, et al. ICAAC 2006. Abstract V-1910.
20
Pocos Pacientes con coinfección alcanzan la
respuesta busccada

• Análisis retrospectivo de la cohorte de HIV del
  Johns Hopkins

n 277 referidos (33)
n 845 con HCV
n 125 se avaluaron para tratamiento
n 29 Iniciaron tratamiento

• n 6 (21) alcanazaron RVS
• Esto representa 2.1 de los referidos y 0.7 de
  los HIV-HCV de esta cohorte

Mehta S, et al. CROI 2006. Abstract 884.
21
Paciente MJODE

• 41 años
• Antecedentes de ADIV
• Diagnóstico de infección por HIV en 1992,
  coinfección con HCV, anti HBc () con HBsAg (-)
• Sin antecedentes de eventos oportunistas
• Inició tratamiento en 1998 con ZDV/3Tc/NVP con
  buena tolerancia y respuesta virológica completa

22
Paciente MJODE (cont)

• Carga viral indetectable desde 1998
• Recuento de células CD4 alrededor de 400 en los
  últimos 2 años
• No consume alcohol en los últimos 2 años
• Consumo de marihuna regular
• Consumo de cocaina ocasional
• Antecedentes de apatía
• Trabaja en sala de ensayo y como plomo de un
  grupo de rock

23
Paciente MJODE (cont II)

• Se evalúa para tratamiento HCV
• Bx Hepática Metavir A2 F2
• Carga Viral HCV gt 800.000
• Gt HCV 1ª
• TGP x 2
• Resto de la evaluación basal s/p

24
Paciente MJODE (cont III)

• Problemas?
• Adicción
• Depresión
• Tratamiento con ZDV
• Tratamiento con NVP
• Vitiligo

25
Adicción

• Consumo de marihuna Afecta?
• Consumo ocasional de cocaina inahalatoria
  Interfiere con adherencia?
• A pesar de patrones de consumo similares en estos
  años, la adherencia y la respuesta al HAART fue
  óptima
• Soporte con psicopatología
• Alto compromiso con sus tratamientos (abandono OH)

26
Depresión

• Cuadro de larga data, aunque estable podría
  interferir o agravarse con el tratamiento
• Requiere intervención previa al inicio de la
  terapia para el HCV?

27
Trastornos Psiquiátricos en el Tratamiento de la
infección por HCV en Coinfección

• Alta prevalencia de depresión y otros trastornos
  psiquiátricos concomitantes
• En 20 a 30 de los pacientes tratados puede ser
  grave
• Peginterferon alfa se asocia a eventos adversos
  psiquiátricos
• La razón más común para la suspensión
• La depresión es la causa principal para la no
  adherencia al tratamiento en todas las
  enfermedades
• Los pacientes con historia de enfermedad
  psiquiátrica son más suceptibles a la depresión
  inducida por IFN

PEG-Intron package insert. Kenilworth, NJ
Schering Corp July 2006. Pegasys package
insert. Nutley, NJ Roche Pharmaceuticals May
2005. Zdilar D, et al. Hepatology.
2000311207-1211. Trask PC, et al. J Clin Oncol.
2000182316-2326.
28
Factores potencialmente asociados a depresión
durante al tratamiento de la hepatitis C
Factores del HuespedSexoHistoria de
depresiónDepresión activaSíntomas de
ansiedadComorbilidadesEdad
Factores ViralesCarga viral?Genotipo
HCV?Compromiso del SNC
Otros FactoresOpciones terapéuticasFalta de
respuestaSoporte Social
Kraus MR, et al. Psychosomatics. 200041377-384.
Loftis JM, et al. Drugs. 20062155-178. McDonald
EM, et al. Lancet. 198721175-1178. Raison CL,
et al. CNS Drugs. 200519105-123.
29
Monitoreo y manejo de los tratatornos
psiquiátricos
Screening de adicciones y alteraciones
psiquiátricas
Tratamiento para HCV necesario
Presencia de trastornos psiquiátricos?
Referir para tratamiento
No
Sí
Sí
Referir al psiquiatra
Monitoreo en equipo durante el tratamiento de la
HCV
Trastorno psiquiátrico estable?
Sí
Especialista en abuso de sustancias
Psiquiatra HIV HCV
No
Estabilizar al paciente
30
Tiempos al desarrollo de eventos psiquiátricos
Depresión
Incrementos en Incidencia/Severidad
Fatiga
Ansiedad
Síntomas pseudogripales
1
2
3
4
0
Meses
Dan A, et al. J Hepatol. 200644491-498.
Constant A, et al. J Clin Psychiatry.
2005661050-1057.
31
Consideraciones en el tratamiento antidepresivo

• Interacciones medicamentodas
• Los pacientes coinfectados requieren tratamiento
  para HIV con posibles interacciones
• Considerar la medicación eventual de profilaxis
  de eventos oportunistas
• Tener en cuenta los riesgos de letalidad de las
  sobredosis
• Tricilcicos e IMAO
• Importancia de la eficacia y la latencia

32
Consideraciones en el tratamiento antidepresivo

• Si el trastorno es preexistente, comenzar
  tratamiento antes del IFN
• Tratamiento precoz cuando aparecen los síntomas
• Comenzar a dosis bajas especialmente en pacientes
  con síntomas de ansiedad o pánico
• Si es necesario ajustar la dosis de IFN o
  suspender según la severidad de la depresión
• Luego de completar el tratamiento evaluar
  discontinuar el antidepresivo

33
Consideraciones en el tratamiento antidepresivo
Citalopram, escitalopram, paroxetine,
sertraline, fluvoxamine, fluoxetine.
1. Dolophine package insert. Columbus, Ohio
Roxane Laboratories October 2006. 2. Raison C,
et al. CNS Drugs. 200519105-123.
34
HAART

• ZDV
• Suma de toxicidad con IFN y con RBV
• Aumento de los requerimientos de EPO y G-CSF
• Por los antecedentes del paciente, no hay
  contraindicación para el reemplazo
• Opciones
• ABC
• TDF

35
Necesidad de Modificación o suspensión de HAART

• Curva de Sobrevida de K-M para el tiempo de
  modificación o suspensión de primer HAART

AIDS 2006, 20575583
36
Toxicidad mitocondrial con ddI/RBV

• Sistema de reporte de eventos adversos de FDA
• Busqueda entre mayo y noviembre de 2002
• Eventos adversos en pacientes infectados con
  HCV/HIV
• En tratamiento con RBV y NRTIs
• 221 eventos adversos en 85 pacientes
• 58 sugestivos de toxicidad mitocondrial (31
  pacientes)
• Pancreatitis o incremento de lipasa (21 eventos)
• Acidosis láctica o aumentos de ac. Láctico (20)
• Elevación de enzimas hepáticas (8)
• Esteatosis hepática (6)
• Aumento de CPK, neuropatía, fallo multiorgánico
  (1 de c/u)

Fleischer R, et al. Clin Infect Dis.
200438e79-80.
37
Toxicidad mitocondrial con ddI/RBV

• 5 muertes
• Todos recibían ddI
• 3 cocomitantemente con d4T
• Todos tenían acidosis láctica
• 1 con pancreatitis concomitante
• 1 con fallo hepático concomitante
• Incremento de Toxicidad en pacientes con ddI/RBV
  
• Ribavirina didanosina
• OR, 12.4 IC 95, 3.79-40.85
• Ribavirin didanosina stavudina
• OR, 8.0 IC 95, 2.94-21.88
• Comparado con RBV otro NRTIs

Fleischer R, et al. Clin Infect Dis.
200438e79-80.
38
HAART II

• Nevirapina
• Progresión acelerada a la fibrosis en pacientes
  con NVP
• Aunque
• El paciente esta estable en este tratamiento hace
  años
• Es la única opción en NNRTIs por depresión
• Continuar nevirapina podría ser la mejor opción
  en este paciente
• Si debe rotarse IP/r

39
HAART y Elevación de Enzimas Hepáticas

• Meta-análisis de 20 publicaciones en individuos
  con HIV eta-analysis of 20 publications of
  HIV-infected patients HCV
• Elevación grado 2

P .025
40
P .004
32.00
P .009
30
pac. Con elevación enzimas
18.44
20
15.96
14.67
13.62
10
5.26
0
NRTI
NNRTI
IP
Mixto
IP/r
Global
Clase de ARVs
Benhamou Y, et al. CROI 2006. Abstract 88.
40
Factores de Riesgo para descompensación en
pacientes con TTO
VSN Valor superior normal
Bani-Sadr F, et al. Clin Infect Dis.
2005411806-1809.
41
Muchas Gracias!!!